2014版与2019版国内指南用于浸润性乳腺癌HER2基因扩增判读的临床对比分析

陈雪贞，李有恒，王玲梅，彭 颖

（深圳市前海蛇口自贸区医院病理科，广东 深圳 518000）

曲妥珠单抗在改善HER2 阳性浸润性乳腺癌患者临床预后方面的作用已被广泛认可；准确判定患者HER2 基因表达状态对于延长此类患者的总生存时间具有重要意义[1]。目前对于HER2 基因表达状态的检测主要采用免疫组织化学法和FISH 法，国内相关判读标准在2019 年进行了更新，但其对于浸润性乳腺癌患者HER2 表达状态的判定有哪些影响尚存争议[2-3]。本研究收集2020 年1 月至2021 年12 月于深圳市前海蛇口自贸区医院接受治疗的浸润性乳腺癌患者的病理组织学样本348 例，均采用免疫组织化学法和FISH 法检测HER2 表达扩增情况，探讨《乳腺癌HER2 检测指南（2014 版）》与《乳腺癌HER2 检测指南（2019 版）》（2014 版与2019 版国内指南）用于浸润性乳腺癌HER2 基因扩增判读所得结果的差异。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020 年1 月至2021 年12 月于深圳市前海蛇口自贸区医院接受治疗的浸润性乳腺癌患者的病理组织学样本348 例，均采用免疫组织化学法和FISH 法检测HER2 表达扩增情况。入选患者的年龄为27 ～78 岁，平均年龄为（56.17±8.44）岁，术前均未接受新辅助治疗；根据标本类型划分，手术切除281 例，粗针穿刺67 例。

1.2 HER2 基因扩增判读

根据2014 版与2019 版国内指南对HER2 基因扩增情况进行判读，由1 名病理医师和1 名病理技师完成阅片判读，达成一致后发出最终报告[4]。

1.2.1 免疫组织化学法 2014 版与2019 版国内指南中免疫组织化学法检测HER2 表达的判定标准相同，具体如下：0 指无染色或≤10% 浸润癌肿瘤细胞呈不完整或微弱细胞膜染色；1+ 指＞10% 浸润癌肿瘤细胞呈不完整或微弱细胞膜染色；2+ 指＞10% 浸润癌肿瘤细胞呈完整细胞膜中弱染色或≤10% 呈完整细胞膜强染色；3+ 指＞10% 浸润癌肿瘤细胞呈完整均匀强细胞膜染色。

1.2.2 FISH 法 2014 版国内指南判定标准：（1）阳性指HER2/CEP17 比值≥2 且信号成簇，或HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信号拷贝数＞6.0/细胞；（2）阴性指HER2/CEP17 比值＜2，且平均HER2 信号拷贝数＜4.0/ 细胞；（3）不确定指HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信号拷贝数为4.0 ～6.0/ 细胞。2019 版国内指南判定标准：（1）阳性指HER2/CEP17 比值≥2 且信号成簇，或HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信号拷贝数≥6.0/ 细胞；（2）阴性指平均HER2 信号拷贝数＜4.0/细胞；（3）HER2/CEP17 比值＜2，平均HER2 信号拷贝数≥4.0/ 细胞且＜6.0/ 细胞，需结合免疫组织化学结果评估，即3+为阳性，其他为阴性。

1.3 统计学处理

选择SPSS 20.0 软件分析数据；计算检出率，采用Kappa 值评估一致性；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2014 版与2019 版国内指南用于浸润性乳腺癌HER2 基因扩增判读所得检出情况

348 例患者依据2014 版与2019 版国内指南采用免疫组织化学法检测浸润性乳腺癌HER2 基因扩增情况，结果显示两者一致，HER2（0 ～1+）、HER2（2+）及HER2（3+）检出率均为14.94%、58.05%、27.01%。348 例患者依据2014 版国内指南采用FISH法检测浸润性乳腺癌HER2 基因扩增情况，结果显示扩增阳性、阴性及不确定检出率分别为41.09%、51.72%、7.19% ；而依据2019 版国内指南检测结果显示扩增阳性和阴性检出率分别为40.23%、59.77%。基于2019 版国内指南的FISH 法检测HER2 基因扩增阳性检出率由41.09% 下降至40.23%，不确定率由7.2% 降至0.00%，扩增阴性检出率由51.72% 增加至59.77%。检出情况见表1。

表1 2014 版与2019 版国内指南用于浸润性乳腺癌HER2 基因扩增判读所得检出情况的比较（例）

2.2 2014 版与2019 版国内指南用于浸润性乳腺癌HER2 基因扩增判读所得阳性检出情况一致率的分析

348 例患者依据2014 版与2019 版国内指南采用免疫组织化学法检测浸润性乳腺癌HER2 基因扩增的一致率为100.00%（348/348），采用FISH 法检测浸润性乳腺癌HER2 基因扩增的一致率为92.53%（322/348）。

2.3 基于2014 版国内指南评估HER2 蛋白表达和基因扩增一致性的分析

基于2014 版国内指南评估HER2 蛋白表达和基因扩增整体一致率为54.31%（189/348），Kappa 值为0.29 且两者呈正相关（r=0.63，P=0.00）；具体数据见表2。

表2 基于2014 版国内指南评估HER2 蛋白表达和基因扩增一致性的分析

2.4 基于2019 版国内指南评估HER2 蛋白表达和基因扩增一致性的分析

基于2019 版国内指南评估HER2 蛋白表达和基因扩增整体一致率为55.17%（192/348），Kappa 值为0.26 且两者呈正相关（r=0.67，P=0.00）；具体数据见表3。

表3 基于2019 版国内指南评估HER2 蛋白表达和基因扩增一致性的分析

3 讨论

已有研究显示，约15% ～25% 的乳腺癌患者存在HER2 过表达，而此类患者有可能从抗HER2 分子靶向治疗中获益[5]；故治疗前准确评估浸润性乳腺癌对于指导临床医师制定个体化治疗方案及改善临床预后的重要性越来越受到人们的认可[6]。本研究纳入348 例浸润性乳腺癌患者，依据2019 版国内指南采用FISH 法检测HER2 扩增阳性的检出率为40.23%，而免疫组织化学法检测HER2（3+）的检出率为27.01%，其中免疫组织化学法的检出率与以往报道结果接近，FISH 法检测因参考指南判定标准存在差异导致阳性率与以往不同[7-9]。2019 版国内指南FISH 法检测标准在HER2 /CEP17 比值和平均HER2拷贝数基础上，结合免疫组织化学法检测结果，对以往检测结果中不确定这一类型的结果进行了重新判定。本研究结果中，基于2019 版国内指南的FISH法检测HER2 基因扩增阳性检出率由41.09% 下降至40.23%，不确定率由7.2% 降至0.00%，扩增阴性检出率由51.72% 增加至59.77%。笔者认为新版指南能够为患者HER2 状态评估提供更为明确的结果，更有助于指导患者分子靶向药物的应用。需要注意本研究纳入的348 例患者中，依据2014 版和2019 版指南评估结果有26 例存在不同，其中3 例因HER2/CEP17比值≥2 但平均HER2 拷贝数＜4.0/ 细胞在2019 版指南中被判定为阴性，现有临床研究认为此类患者缺乏可从抗HER2 分子靶向治疗中获益的证据[10-11]。本组结果显示，基于2014 版和2019 版国内指南评估HER2 蛋白表达和基因扩增的整体一致率分别为54.31%（189/348）、55.17%（192/348），Kappa 值分别为0.29、0.25，且两者均呈正相关（r=0.63，P=0.00；r=0.67，P=0.00）。笔者注意到根据2019 版指南判读，免疫组化法检测HER2 （0 ～1+）和（3+）与FISH法检测 HER2 基因扩增的符合率有所提高，但HER2（2 +）检测结果符合率下降，总一致率较以往报道结果略有提升。笔者认为这主要与2019 版指南FISH 评估过程中结合免疫组织化学法结果有关[12-13]，故临床判读过程中建议基于FISH 法进行HER2 基因扩增状态检测，为临床提供多角度的、更精准的靶向治疗依据；此外在可获得肿瘤组织前提下对于复发灶和转移灶进行HER2 状态检测亦值得重视[14]。

综上所述，相较于2014 版国内指南，2019 版国内指南可有效提高浸润性乳腺癌HER2 基因扩增判读确定性，能够为临床治疗方案制定提供更多参考。