PD-1治疗晚期恶性肿瘤的安全性和疗效评价

丁度淳

（广东省潮州市中心医院，广东 潮州 521000）

晚期恶性肿瘤是指癌症发展到较晚阶段，病情严重，恶性肿瘤细胞已经扩散到身体的其他部位。此病的治疗通常以缓解患者的症状和提高患者的生存质量为主，常用的治疗手段包括放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等[1]。由于晚期恶性肿瘤病情严重，治疗难度大，因此患者需要接受更加严密的监测和护理。PD-1（Programmed Cell Death Protein 1）是一种膜分子，属于免疫调节蛋白家族，可通过与其配体PDL1/PD-L2 相互作用，调节T 细胞的活化和抑制，从而避免自身免疫反应过度，维持免疫耐受性。在某些恶性肿瘤中，肿瘤细胞会表达PD-L1，通过与PD-1结合，使肿瘤逃避免疫攻击，从而导致肿瘤进展和转移。使用PD-1 抗体可以阻断PD-1/PD-L1 信号通路，增强免疫系统攻击肿瘤细胞的能力，从而在某些晚期恶性肿瘤治疗中获得一定的疗效[2]。本次研究通过对2021 年9 月至2022 年12 月在潮州市中心医院采用PD-1 单抗药物联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的30 例患者的临床资料进行回顾性分析，初步评估PD-1 单抗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021 年9 月至2022 年12 月在潮州市中心医院采用PD-1 单抗药物联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的30 例患者的临床资料进行回顾性分析。其中男性18 例，女性12 例；年龄57 ～68 岁，平均年龄（60.93±3.14）岁。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）经病理组织学或细胞学检查确诊为晚期恶性肿瘤；（2）体力状况KPS 评分≥60 分，预计生存期＞3 个月；（3）病历资料及随访记录完整。

1.2.2 排除标准 （1）合并其他恶性肿瘤；（2）同时接受其他免疫治疗；（3）有严重精神障碍者。

1.3 药品来源与治疗方法

30 例患者均自购 PD-1 单抗药物于潮州市中心医院肿瘤科及血液内科接受PD-1 单抗单药联合化疗治疗，根据实际病情，18 例患者采用Nivolumab 治疗，200 mg 静脉滴注，每2 周1 次（2 例联合瑞戈非尼）；12 例患者采用Pembrolizumab 治疗，150 mg 静脉滴注，每3 周1 次。

1.4 指标观察

不良反应: 根据VCI-CTC4.0 标准[3]评价不良反应, 从轻到重分为14 级。免疫治疗不良反应的监测主要有:（1）血常规( 骨髓抑制) ；（2）尿常规( 免疫性肾炎) ；（3）大便血( 免疫性肠炎/ 腹泻) ；（4）生化系列( 免疫性肝、肾、心肌损害、胰腺炎) ；（5）甲功五项( 免疫性甲状腺炎) ；（6）肺CT( 免疫性肺炎) ；（7）观察皮疹，其他类似于风湿的全身各系统自身免疫性炎症。对于出现轻度免疫性炎症者采用NSAID 类药物控制, 重则停药并用激素对抗免疫反应。疗效: 采用RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 标准[4]评价疗效，完全缓解(Complete Response, CR): 肿瘤消失或缩小超过30 天, 且没有新的病灶出现；部分缓解(Partial Response, PR): 肿瘤缩小超过30 天, 但仍存在病灶；疾病稳定(Stable Disease, SD): 肿瘤大小没有明显变化, 未满足PR 或PD 的标准；疾病进展(Progressive Disease, PD): 肿瘤增大超过20%, 或出现新的病灶。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据处理。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

2.1.1 Nivolumab 疗效 18 例患者接受了至少3 个月的治疗，其中CR 0 例；PR 10 例，包括3 例膀胱尿路上皮细胞癌、3 例肾尿路上皮细胞癌和4 例非小细胞肺癌；SD 8 例，包括膀胱尿路上皮细胞癌、肾尿路上皮细胞癌、恶性黑色素瘤、肾透明细胞癌合并非小细胞肺癌各2 例。

2.1.2 Pembrolizumab 疗效 12 例患者的治疗时间均≥3 个月，疗效评估为CR 0 例，PR 8 例（非小细胞肺癌3 例、前列腺癌3 例、乳腺癌合并宫颈癌2 例），SD 4 例（肝胆管细胞癌、结肠腺癌合并子宫内膜癌、恶性胸腺瘤、恶性纤维组织瘤各1 例）。

2.2 不良反应

本研究中常见的不良反应多为1 ～2 级，多在治疗1 ～2 个月发生，1 ～2 级不良反应共15 例，其中Nivolumab 治疗10 例，包括2 例皮肤反应、3 例消化道反应、1 例甲状腺功能减退、2 例免疫相关性肺炎、1 例免疫相关心肌炎、1 例免疫相关性肾炎；Pembrolizumab 治疗5 例，包括2 例皮肤反应、1 例消化道反应、1 例免疫相关性肺炎、1 例免疫相关结肠炎。3 级以上不良反应共7 例，其中Nivolumab 治疗5 例，包括1 例皮肤反应、2 例免疫相关性肝炎、2例免疫相关性肺炎，其中4 例因免疫相关性肝炎、免疫相关性肺炎暂停治疗；Pembrolizumab 治疗2 例，包括1 例皮肤反应、1 例免疫相关性肾炎，其中1 例因免疫相关性肾炎暂停治疗。30 例患者不良反应的统计情况见表1。

表1 不良反应统计（例）

3 讨论

免疫治疗肿瘤可利用人体自身免疫系统的功能，针对癌细胞进行攻击，以达到治疗肿瘤的效果。免疫治疗肿瘤的方法主要包括细胞免疫治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T 细胞治疗等[5]。其中，免疫检查点抑制剂治疗是最为常用的免疫治疗方法之一，它可阻止肿瘤细胞逃脱免疫系统的攻击，促进免疫细胞对癌细胞的攻击。PD-1 单抗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤是一种常用的治疗方法。其通过同时作用于不同的治疗靶点，增强治疗效果[6]。PD-1单抗能够抑制免疫检查点的信号通路，阻断肿瘤细胞逃脱免疫系统攻击的机制。化疗则通过破坏癌细胞的DNA 和细胞结构，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。在治疗过程中，PD-1 单抗能够激活免疫系统攻击肿瘤细胞，同时化疗能够减少肿瘤细胞的数量，降低肿瘤负担，从而提高免疫治疗的有效性。此外，化疗还能够改善肿瘤微环境，增加PD-1 单抗的作用靶点，提高肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。有研究[7]显示，PD-1 单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的总生存期和无进展生存期显著优于单独使用化疗药物。在晚期胃癌、食管癌和宫颈癌的治疗中，PD-1单抗联合化疗也显示出了一定的疗效和安全性[8]。本次研究回顾性分析我院晚期恶性肿瘤患者的治疗疗效和不良反应发现，Nivolumab 治疗对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、转移性鳞状细胞癌的疗效较好，而Pembrolizumab 治疗的不良反应较少。分析其原因在于，Nivolumab 的作用是通过阻断PD-1 和PD-L1的结合，促进T 细胞活化和扩增，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力；Pembrolizumab 与PD-1结合，可以抑制PD-1 和PD-L1 的结合，从而阻断这一信号通路，使得T 细胞可以攻击恶性肿瘤细胞。由于Pembrolizumab 是一种人源化的单克隆抗体，因此可以有效地避免免疫反应的不良影响[9]。虽然PD-1单抗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤具有一定的优势，但同时也伴随着一些副作用，如恶心、呕吐、脱发等。研究表明，PD-1 单抗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的不良反应发生机制可能与治疗的免疫调节作用有关。PD-1 单抗可抑制T 细胞上的PD-1 受体，增强T 细胞的免疫活性，使T 细胞能够攻击肿瘤细胞。化疗药物能够杀死肿瘤细胞，同时也会影响到正常细胞的生长和代谢。在联合应用PD-1 单抗和化疗药物时，由于肿瘤细胞的死亡释放出大量的抗原，可能会导致免疫反应过度激活，引起不良反应。此外，化疗药物对免疫系统的影响也可能导致不良反应[10]。例如，化疗药物可能导致白细胞、红细胞和血小板数量减少，抑制免疫系统的功能，从而使患者更容易感染。PD-1单抗抑制PD-1 受体的作用可能会影响到免疫系统的平衡，使患者更容易发生自身免疫反应。因此，在使用PD-1 单抗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤时，需要密切观察患者的不良反应，并及时采取相应的治疗措施。

综上所述，PD-1 单抗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的效果及安全性良好，可以选择其作为晚期恶性肿瘤的治疗方法。在实际临床应用中，需要综合患者的具体情况进行个体化治疗方案的制定和调整，以达到最佳的治疗效果和最小化的不良反应。