中药治疗绝经后骨质疏松症的作用机制研究进展

王 洁 禹 蕾 岳 红

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是由于绝经后体内雌激素水平急剧下降，导致骨量减少、骨组织微结构损坏而产生的以骨脆性增加为特征的全身性疾病[1]。PMOP 的发病率呈逐年上升趋势，25%～30%绝经后妇女患骨质疏松症[2]。PMOP 的发病机制与肝、脾、肾密切相关，尤以肾虚为重，《绝经后骨质疏松症（骨痿）中医药诊疗指南（2019 年版）》[3]中有3 个基本证型，分别是肝肾阴虚证和肾虚血瘀证、脾肾阳虚证，临床治疗常以补肾益精为基本原则，中药能有效提高患者骨密度（bone mineral density, BMD），缓解骨痛等症状，且兼具药效理想、安全性高、副作用小等优势。本文通过查阅文献，将中药治疗PMOP 文献进行总结。现概述如下。

1 PMOP 的病因病机

肾精通过天癸决定骨骼的强弱，天癸竭导致的雌激素下降是引起骨质疏松的主要原因，《素问•痿论》记载：“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。传统医学里，并没有PMOP这一病名，根据其临床症状和体征表现，应属“骨痿”“骨痹”范畴。女性绝经与肾之精血亏虚有直接关系，肾藏精，精生髓，髓生血；精化气，肾气亏，天癸竭，则地道不通而绝经。肾精所化之肾气的盛衰主宰着天癸的至与竭，主宰着月经的潮与止。因此，女性在绝经之后，由于天癸枯竭，从而导致肾精亏虚加重[4]。肾虚则精亏，生髓养骨功能下降，导致骨髓空虚，BMD 降低，骨强度减弱。多数专家学者认为天癸竭、肾精亏虚与PMOP 发生有关，用培元益癸、填补肾精的方法治疗PMOP 具有很好疗效，此外激素替代疗法与补肾益精治法一致[5]。

2 单味补肾药

2.1 骨碎补

《开宝本草》曰：“骨碎补主破血，止血，补伤折。”其续筋接骨、补肾益精的功效被历代医家广泛地用于治疗各种骨伤科疾病。骨碎补的主要有效成分为三萜类及木脂素、黄酮类等。上官文姬等[6]的研究表明，骨碎补总黄酮可明显抑制去卵巢骨质疏松症大鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、前列腺素E2（PGE2）和5 羟色胺的表达，抑制大鼠BMD 下降，减少骨流失，显著提高大鼠的痛阈。在PMOP 发展加重的进程中，大鼠血清脂联素（ADP）、瘦素水平均明显降低，吴睿哲等[7]通过分子对接及实验验证，骨碎补总黄酮防治PMOP 可能通过降低ADP 表达，改善雌二醇（E2）分泌，延缓BMD 的降低。王杰等[8]基于实验验证结合网络药理学探究骨碎补防治PMOP 的作用机制，研究表明骨碎补防治PMOP 具有多成分、多靶点的特点，可通过MAPK1、TGF-β1、MAPK3、TNF 等靶点和HIF-1、PI3K-Akt、Pathwaysincancer、TNF 等信号通路达到改善骨量的目的，同时通过改善PMOP 大鼠E2水平，抑制破骨细胞活性，改善成骨细胞功能，提高BMD。

2.2 巴戟天

巴戟天具有补肾阳、祛风湿、强筋骨之功效，用于遗精早泄、肾虚腰痛、小腹冷痛等病证。黄朱宋等[9]研究巴戟天醇提物对卵巢切除肥胖大鼠脂代谢及骨代谢的影响，表明巴戟天醇提物可使卵巢切除肥胖大鼠低密度脂蛋白胆固醇、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP5b）、胆固醇、RANKL、三酰甘油和骨钙素下降，上调血清瘦素（LEP）及LEP 受体的表达，改善骨代谢及脂代谢水平异常。代谢组学已广泛应用于中药成分及中药作用机制的研究，刘文静等[10]基于液相色谱与质谱联用技术的代谢组学研究发现，巴戟天通过调节嘧啶代谢及胆汁酸代谢、类固醇激素生物合成、不饱和脂肪酸的生物合成等多种代谢通路改善PMOP。刘亦恒等[11]的研究表明，巴戟天多糖可显著提高去卵巢大鼠骨组织钙、磷和BMD 水平，通过下调RANKL mRNA 表达，上调骨保护素（OPG）mRNA 的表达，使RANKL/OPG 值下降，进而对去卵巢所致的大鼠PMOP 起到良好的防治作用。

2.3 淫羊藿

淫羊藿是常用的补肾壮骨中药，在临床中用于治疗妊娠和性腺功能障碍、骨骼疾病。淫羊藿抗骨质疏松症的主要有效成分是以淫羊藿苷为代表的黄酮类化合物，徐众华等[12]的研究发现，淫羊藿总黄酮通过上调股骨中骨形态发生蛋白、Runt 相关转录因子2、成骨细胞特异性转录因子mRNA 和蛋白表达，提高血清Ⅰ型原胶原N 端前肽（P1NP）、钙离子、骨钙水平，增加骨小梁数量、BMD 和改善股骨微结构，从而防治PMOP，修复骨构建失衡。耿帅等[13]的研究发现，骨细胞中雌激素受体与淫羊藿苷结合而调节骨重建，由于淫羊藿苷的化学结构式与哺乳动物雌激素的化学结构式相似，其可通过降低TRAP5b 水平而抑制骨吸收。董重阳等[14]的研究表明，淫羊藿提取物可能通过下调股骨β2肾上腺素能受体和PGE2的表达，进一步促进骨形成，增加骨量，提高去卵巢大鼠BMD 及骨形态学指标，起到骨保护作用。

3 中医补肾经典方剂

3.1 左归丸

左归丸是滋补肾精的经典方剂，以强筋骨、滋肾阴、填精髓为治疗大法，方中以熟地黄为君药，甘温滋补，滋肾填精；菟丝子、龟板胶等补肝肾，强筋骨，阳中求阴；佐枸杞子益精血，山茱萸补益肝肾；全方具有填精生髓，滋阴补肾的功效。谢宝华等[15]的研究表明，左归丸能诱导Treg 亚群分化，下调Th17 亚群特异性核转录因子蛋白表达，上调Treg 亚群特异性核转录因子蛋白表达，诱导Th17 亚群向Treg 亚群偏移，从而减少骨丢失。魏圣青[16]的研究表明，左归丸可明显改善患者血清1,25-二羟基维生素D3（1,25-(OH)2D3）、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（BGP）水平，显著改善患者双髋、右侧股骨颈、腰椎L2～4的BMD。另有研究表明，左归丸治疗PMOP机制可能与降低血清组织蛋白酶K 以及TRACP-5b水平有关[17]。刘艺等[18]的研究表明，左归丸可降低卵泡刺激素/黄体生成素、卵泡刺激素水平，提高E2、BMD 水平，从而有效减缓雌激素水平的降低，进而降低PMOP 发生概率。

3.2 六味地黄丸

六味地黄丸方中重用山萸肉、熟地黄、山药，三药相配滋养肝脾肾，配伍牡丹皮、泽泻、茯苓三药，清虚热、渗湿浊，六味合用，寓泄于补，补中有泄，三补三泻，相辅相成。宫蕊等[19]通过分析六味地黄丸干预PMOP 患者的基因表达谱发现，参与六味地黄丸干预PMOP 分子调控机制的关键基因有FBXW7、RDX、ATF2，潜在调控基因有ESR1、FGFR2、MED1、WNT4。王雷和李盛华[20]基于临床试验结合网络药理学探析六味地黄丸治疗PMOP 的作用机制，研究表明其作用机制在于应用槲皮素、山柰酚、儿茶素等活性成分，以抑瘤素M 及IL6、干扰素调节因子-1 为主要靶点，通过Wnt 及NF-κ、BJAk-STAT 等信号通路发挥改善PMOP 的作用。于雪冰等[21]的研究表明，六味地黄丸可能通过调节JAK/STAT 信号通路，上调相关基因IRF1、OSM mRNA 的表达，下调IFNG、PRLR、YY1 mRNA 的表达，显著降低血清白细胞介素-8、白细胞介素-6水平，有效促进BGP 合成，改善BDM。

3.3 二至丸

二至丸具有补肾精、温肾阳、调理冲任之功效，主要治疗骨质疏松症、围绝经期综合征、肾炎等相关疾病。韩龙等[22]的研究表明，二至丸可使PMOP模型大鼠血清胰岛素明显降低，通过上调Sirt1、PGC-1α、Glut4 水平，提高大鼠BMD 以及脂肪组织糖代谢水平。姜宜妮等[23]的研究表明，雌激素通过促进OPG 分泌，竞争性地与RANKL 结合，抑制RANK与雌激素结合从而抑制破骨细胞的成熟分化。二至丸具有雌激素样作用，其作用机制可能是通过OPG/RANK/RANKL 信号轴促进成骨细胞形成，抑制破骨细胞活性，从而改善骨质疏松，用于PMOP治疗。曾文泓等[24]的研究表明，二至丸可明显降低血清PINP、BGP、Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列、骨碱性磷酸酶水平，促进骨小梁形成，抑制骨吸收，调控机体骨代谢。

4 补肾中成药

4.1 青娥丸

青娥丸是治疗肾虚腰痛的代表方，首载于《太平惠民和剂局方》。现代药理学研究表明，其防治骨质疏松症的机制主要为调节雌激素代谢，促进骨钙吸收，调节钙、磷代谢平衡，抑制破骨细胞活性等。范晓茜等[25]基于系统药理学和分子对接探讨青娥丸治疗PMOP 的作用，青娥丸有4 味中药，归经分类上多见于走肾经，具有多成分、多靶点的作用特点，并通过参与多种生物过程，调控cGMP-PKG 信号通路、钙信号通路、雌激素信号途径等多条信号通路，调节多个组织器官以干预PMOP 发挥其药理作用，改善因雌激素减少而导致的骨量丢失情况。李转芳等[26]的临床研究表明，青娥丸可明显提高PMOP 患者腰椎L2～4和股骨BMD 值，改善PMOP 患者疼痛及腰膝酸软等症状。

4.2 仙灵骨葆胶囊

仙灵骨葆胶囊中淫羊藿补肾阳、强筋骨，补骨脂壮阳补肾固精，地黄滋阴补肾、养血补血，续断行血脉、壮骨强筋，丹参通经止痛、行血祛瘀，知母滋阴润燥。周建鸿[27]的研究表明，仙灵骨葆胶囊可明显改善患者N 端中段骨钙素及BGP、血清钙等指标水平，提高患者BMD 水平，有效降低骨痛程度，改善患者的临床症状与体征，从而降低PMOP 骨折发生率。刘美芳等[28]的研究表明，仙灵骨葆胶囊可明显改善患者ALP、钙、磷等血清代谢指标，提高BMD 水平，减少不良反应发生。

4.3 金天格胶囊

金天格胶囊为中成药制剂，具有补肾填精、镇静止痛、强筋健骨的功效，主要成分为人工虎骨粉，孔海英和左亚林[29]的研究表明，金天格胶囊可增加患者BMD 水平，提高疗效，改善生命质量。曹强等[30]的临床研究表明，金天格胶囊可使股骨颈、大转子等主要部位的BMD 值显著升高；而且骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）-5b、Ⅰ型胶原C-末端肽交联（CTX）、Ⅰ型原胶原N-端前肽（P1NP）、炎症因子包括血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-17 水平均明显提高，治疗PMOP 具有良好的疗效和安全性。

5 中医自拟补肾方

目前，临床对自拟方治疗PMOP 大多以补肾为原则，吴燕等[31]的研究表明，温肾固疏汤通过上调血清类固醇激素受体辅激活子3、Bcl-2、转录元件辅激活蛋白水平，调节骨代谢，提高BMD，安全性较好。宁金月等[32]的研究表明，中药壮肾补骨方可明显提高患者血清性激素E2、孕酮、BALP 水平，降低骨代谢指标N 端骨钙素、β-CTX 水平，通过调控骨代谢因子、提高性激素水平来改善骨代谢的平衡状态。补肾活血方是在六味地黄丸的基础上创制的，刘保新等[33]运用自拟补肾活血方治疗PMOP 患者，结果表明补肾活血方可降低血清Ⅰ型胶原降解产物、甲状旁腺素、N 端中段骨钙素水平，抑制骨转换，有效降低血清RANKL 与OPG 的表达及其比值，抑制骨质流失，机制可能与OPG/RANK/RANKL通路有关。

6 小结

中医认为PMOP 的发病主要与肾相关，临床上多以补肾为主，而且近年来临床研究表明，从肾论治PMOP 取得了显著疗效。但目前存在大量的临床研究缺乏长期随访、难以确定其安全性及长期疗效，实验数据可重复性较差等问题。在以后的研究中，可应用蛋白质组学等新技术探讨其作用靶点、作用机制及不良反应，加强基础实验及临床研究的结合，发挥中医药治疗PMOP 的独特优势，为中药开辟广阔的应用前景。