达格列净联合利拉鲁肽强化治疗在二甲双胍抵抗2型糖尿病患者治疗中的效果研究

陈孝雪,陈 钰,陈春龙

(信阳市中心医院1.内分泌科;2.重症医学科;3.肿瘤外科,河南 信阳 464000)

近年来糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发病率迅速上升,主要由于人们在饮食上的糖分摄取过量及久坐不动的生活方式[1]。据国际糖尿病联合会(international diabetes fedevation,IDF)统计,2019年全球的DM患者已达到4.6亿,并且还在呈现上升趋势,预计会在到2045年超过7亿,而DM患者中90%以上为2型糖尿病(diabetes mellitus type2,T2DM)[2]。T2DM会导致血糖水平持续性的升高,若得不到有效控制会导致多种并发症产生,其中包括心血管动脉硬化所导致的心血管病变和微血管病变所导致的糖尿病肾病,心血管病变易导致患者死亡,糖尿病肾病患病人数逐年增加,发展成为慢性肾病首要因素[3]。因此有效抑制T2DM患者血糖水平对疾病本身及其可能发生的并发症是至关重要的。二甲双胍是治疗T2DM的常用药,但部分患者会出现二甲双胍抵抗情况,有研究[4]指出,二甲双胍抵抗可能与患者空腹状态下的胰岛素水平的降低及胰岛素抵抗指数的升高密不可分。而利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物,可提高胰岛素分泌及合成速度,提高空腹胰岛素水平,可使血糖处于低水平状态[5]。达格列净为新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2),提高尿糖排出效率,抑制胰岛素抵抗指数升高,抑制高血糖状态[6]。两者均是治疗T2DM常用药,且可以避免二甲双胍出现治疗无效情况,但两者联用是否疗效更佳尚无统一定论。基于此,本研究选取二甲双胍抵抗T2DM患者作为研究对象,观察达格列净联合利拉鲁肽治疗对其的治疗效果及不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年2月至2022年2月收治的二甲双胍抵抗T2DM患者72例作为研究对象,随机均分为治疗组(n=36)和对照组(n=36)。两组一般资料无明显差异(P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较(n=36)

1.2 纳入及排除标准

(1)纳入标准:①符合《中国T2DM防治指南》的诊断标准[7];②二甲双胍抵抗者;③无T2DM并发症,如糖尿病足溃疡等。(2)排除标准:①合并急性心脑血管病;②伴有重大脏器功能不全;③近期服用过血管紧张素类药物;④对达格列净、利拉鲁肽有禁忌证者;⑤存在无法沟通或意识障碍者。

1.3 治疗方法

两组患者均进行饮食指导,制定运动计划,给予降压、调脂等治疗。对照组在常规治疗的基础上予以达格列净治疗(阿斯利康制药有限公司,国药准字J20170040,10mg),餐前服用,10mg/次,1次/d。治疗组在对照组基础上皮下注射利拉鲁肽治疗(丹麦诺和诺德公司,国药准字J20160037,3mL:18mg),睡前注射,0.6mg/次,1次/d,1周后1.2mg/次,1次/d。两组均连续治疗12周。

1.4 观察指标

①临床疗效[8]：根据空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖以及糖化血红蛋白(HbA1c)3项指标的为范围进行疗效判定,显效:FPG<7.0mmol/L,餐后2h血糖低于9.0mmol/L,HbA1c<7%;有效:FPG为7.0～8.0mmol/L,餐后2h血糖为9.0～10.0mmol/L,HbA1c指标为7%～8%;无效:FPG>8mmol/L,餐后2h血糖>10.0mmol/L,HbA1c指标>8.0%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②血糖指标:治疗前后,分别采集两组患者空腹静脉血2mL,检测血清中的HbA1c、FPG水平,检测方法为葡萄糖氧化酶法,试剂盒来自上海沪峥生物公司。③血脂指标:在治疗前后,检测血清中的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG),检测方法为酶联免疫法,再选用日立7600型自动生化分析仪对血清低密度脂蛋白(LDL-C)和血清高密度脂蛋白(HDL-C)进行检测,试剂盒均来自上海科博瑞生物公司。④不良反应:记录两组不良反应的情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗组临床有效率为94.44%高于对照组的77.78%(P<0.05),见表2。

表2 两组疗效比较(n=36)

2.2 血糖指标比较

两组HbA1c、FPG、餐后2h血糖水平均低于治疗前,且治疗组低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组血糖指标水平比较

2.3 血脂指标比较

两组LDL-C、TC、TG水平均低于治疗前,且治疗组低于对照组(P<0.05);两组HDL-C水平高于治疗前,且治疗组高于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组血脂指标水平比较

2.4 不良反应比较

治疗期间,两组不良反应无明显差异(P>0.05),见表5。

表5 两组不良反应比较(n=36)

3 讨论

研究显示,胰岛β细胞功能出现障碍及发生胰岛素抵抗均可导致T2DM,SGLT2抑制剂与GLP-1可作用于T2DM发病组织与器官,能够有效降低发生心血管疾病的风险,降低血糖,且作用互补[9]。二甲双胍可降低肝糖输出量,增加葡萄糖的使用效率,从而起到降糖作用,但部分患者由于空腹胰岛素水平降低、胰岛素抵抗指数升高,脂质代谢的平衡状态被打破,导致二甲双胍抵抗,无法调节葡萄糖的利用率[10]。

利拉鲁肽则是一种GLP-1类似物,与人体内调节血糖的原生GLP-1具有高度同源的氨基酸序列[11]。利拉鲁肽可促进胰岛β细胞的合成,可降低胰岛素抵抗指数。达格列净则是SGLT2的选择性抑抑制剂,通过降低肾葡萄糖储存阈值,减少肾葡萄糖的再次吸收,并通过尿液排出,在作用机制上与胰岛β细胞无关,有效改善患者因胰岛素缺陷问题无法控制血糖水平,可与利拉鲁肽的作用机制形成互补,适合联用[12]。但两者联用是否能提高治疗治疗T2DM的应用效果,尚不得而知,因此本研究采用两者联合治疗,探讨其对于二甲双胍抵抗T2DM的治疗效果。本次研究结果显示,治疗组临床有效率为94.44%明显高于对照组的77.78%(P<0.05),说明达格列净和利拉鲁肽的联合对于二甲双胍抵抗T2DM患者的临床疗效更好,与既往研究一致[13]。

HbA1c、FPG、餐后2h血糖均可体现患者血糖状态,其中HbA1c由于不受饮食时间及作息的影响,被世界卫生组织认定为诊断T2DM的重要指标[14]。本次研究中,治疗组的HbA1c、FPG、餐后2h血糖水平均低于对照组(P<0.05),说明达格列净和利拉鲁肽对于T2DM患者的血糖水平控制效果显著。分析原因可能在于,机体长期处于高糖状态,造成胰岛β细胞功能下降,打破糖脂代谢平衡状态。利拉鲁肽则通过加速胰岛β细胞的分化,增加胰岛素分泌量,降低胰高血糖素合成量,降低肝糖原输出效率,从而降低HbA1c,FPG水平,控制血糖水平,起到保护胰岛细胞,恢复糖脂代谢平衡的作用。与此同时利拉鲁肽能够与大脑神经受体结合,减慢胃排空效率,减少葡萄糖摄入量。张咪等[15]研究也证实两者合用可有效降低T2DM患者血糖,改善患者病情,本次研究结果与之相一致。

血糖水平较高会造成血糖向血脂转化,因此,T2DM患者伴有高血糖状态的同时,也会导致血脂水平居高不下,两者共同导致了心血管疾病的形成。有研究认为,患者TG水平升高容易发展成为T2DM的原因在于TG升高使血管黏度增加,血管阻力增加,炎症通路被激活,导致血清炎性因子水平升高,内皮细胞功能受损,导致血糖水平增加[16]。此外TG水平升高也会导致1型糖尿病、胰腺炎产生。载脂蛋白是体内重要的脂质运载体,能够使脂蛋白结构处于稳定状态,转运脂质,参与脂蛋白代谢等,与此同时,载脂蛋白可有效反映动脉粥样硬化程度。由于T2DM患者血糖居高不下,糖脂代谢异常,LDL-C发生氧化糖基化,渗透动脉内膜导致发生血管病变,增加了动脉粥样硬化及冠心病风险[17]。本研究中,治疗组LDL-C、TC、TG水平均低于对照组,HDL-C水平高于对照组(P<0.05),说明利拉鲁肽可有效降低体内血脂浓度。推测可能是利拉鲁肽促进胰岛β细胞功能恢复,限制其凋亡,起到降低体内血糖浓度的作用,从而减小高血糖转化为高血脂可能,降低发生血管疾病或冠心病的风险,降低动脉粥样硬化可能。此外,在本次治疗期间,两组患者均存在少量不良反应,但组间比较(P>0.05),说明联合用药安全性较高。

综上所述,达格列净联合利拉鲁肽的强化治疗,对于二甲双胍抵抗T2DM患者的疗效确切,可有效降低血糖血脂水平且具有用药安全性。