风湿病合并不安腿综合征的研究进展

俞建钰 郑华斌 俞冰如 林星

【摘 要】 现有的大多数研究认为，风湿病患者发生不安腿综合征的比例较高，但尚未引起风湿专科医师的重视，存在漏诊现象。但不同方法得到的数据差异较大，已发表的研究大都样本量不大，采用了不同的不安腿综合征诊断标准。采用早期不安腿综合征诊断标准，风湿病患者和健康对照者的不安腿综合征患病率均较高。需要设计良好的、样本量更大的前瞻性调查研究来获得更准确的风湿病合并不安腿综合征的患病率数据，从而为潜在的治疗决策提供可靠的依据。

【关键词】 风湿病；不安腿综合征；并发症；研究进展；综述

不安腿综合征（restless leg syndrome，RLS）是一种慢性神经系统疾病，与生物钟相关。RLS的典型表现为夜间双下肢严重的不适感，活动后能够减轻，症状到白天可缓解或减轻［1］。女性多于男性，比例高达2∶1（1年患病率女性为10.8%，男性为5.8%）［2］。本病患者可表现为夜间下肢关节痛，容易误诊为关节炎［1］。RLS分为原发性和继发性，原发性RLS患者的神经系统检查正常，继发性RLS为相关疾病的神经系统表现。常见的继发性RLS原因包括神经病变、肾衰竭、妊娠、帕金森病和缺铁性贫血等［3］。RLS在高加索人群的患病率较高，为5%～10%，其中欧洲和北美最高；亚洲人群较少，为2%～3%［1］。在一项原发性RLS的大型研究中，共纳入了23 052例患者，发现美国约有7%的RLS因为关节症状就诊风湿科，而在法国则高达16%［4］。RLS以关节痛为表现，是风湿科医师需要了解的疾病。本文旨在讨论RLS和风湿病或特定风湿病之间的关系。

1 风湿病合并RLS

HENING等［5］在2008年汇总了当时风湿病并RLS或睡眠障碍的文献后，认为RLS在风湿病患者很常见，其患病率在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中为25%，纤维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome，FS）中为31%（对照人群中为2%），干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）中为24%，硬皮病中为22%。URASHIMA等［6］的研究共纳入70例门诊风湿病患者，其中RA患者43例，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者9例，其他患者18例。符合RLS诊断标准10例［其中包含RA患者5例（11.6%），SLE患者2例（22.2%）和混合性结缔组织病患者1例］。他们还进一步分析得出：醋酸泼尼松用量≥3 mg·d-1和转铁蛋白饱和度 < 16.54%是合并RLS的最佳预测切线值。GEMIGNANI等［7］也认为，风湿病合并RLS很常见，其患病率在SS周围神经病变中为20%，在冷球蛋白性神经病变中为45%。

但是，也有人提出了不同观点。美国学者ONDO等［8］提出了风湿病是否可以作为继发性RLS的病因这个假设，并对68例RLS患者进行风湿病的血清学检查。结果发现，所有RLS患者均不符合风湿病诊断标准，而且，只有4例有血清学阳性（2例SSA/SSB阳性，2例类风湿因子轻度增高）。无家族史的RLS至少都有血清铁降低、神经病变或起病年龄晚等特征。他们认为，风湿病与RLS不存在明显的相关性，不推荐RLS患者常规筛查风湿病。

1.1 RA合并RLS RA合并RLS是风湿病合并RLS中研究最多的。英国学者REYNOLDS等在1986年发现，住院RA患者中RLS的患病率为30%［5］。土耳其学者DEMIR等［9］的研究共纳入72例RA患者和72例健康对照者，采用面对面访谈调查RLS患病率，结果显示，RA患者合并RLS的比例为29.1%，健康对照组RLS患病率为13.8%。RA患者中44.4%存在铁缺乏，5.5%合并慢性病贫血。铁缺乏患者中52.3%合并RLS。加拿大学者TAYLOR-GJEVRE等［10］按照2003年国际RLS研究小组（IRLSSG）的RLS分类标准，使用问卷调查表研究，共收到193份问卷，其中148例RA患者和45例骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者。RA合并RLS的比例为27.7%，OA合并RLS的比例为24.4%。之后，他们又采用了当面采集病史的方式，并给予入组的志愿者夜间运动监测，得出结论，RA合并RLS的比例为39.6%，RA合并RLS患者发生夜间阵发性肢体抽动的比例增

加［11］。当面采集病史的结果与问卷调查方式均发现，RA合并RLS的比例很高。前述日本学者近年的研究中，RA合并RLS的比例为11.6%［6］；但早期的调查研究中，比例要高出许多。巴基斯坦学者ISHAQ等［12］纳入240例低收入RA患者，对照组210例，其中RA合并RLS的比例为20%，健康人群中RLS的患病率为10%。英国学者SALIH等［13］

发现RA合并RLS的比例高达25%，高于OA和血清阴性关节炎（4%），RA合并RLS可能提示患者存在神经系统病变。

1.2 SLE合并RLS SLE合并RLS的研究也较多。加拿大学者HASSAN等［14］的研究共纳入33例SLE患者和32例其他风湿病患者，采用面对面病史采集的方式收集信息。其中SLE组12例（37.5%）为可能RLS，对照组4例（12.5%）为可能RLS，SLE合并RLS的比例高于其他风湿病。土耳其学者KUCUK等［15］采用了另一种研究思路，分别纳入62例SLE患者和62例健康对照者。结果显示，SLE组19例（30.6%）诊断为RLS，对照组3例（4.8%）诊断为RLS，SLE合并RLS的比例显著高于健康对照者。SLE組的IRLSSG评分（IRLSSG-RS）也高于健康对照者。

1.3 SS合并RLS 目前尚无专门的SS合并RLS的流行病学调查。瑞典学者GUDBJ?RNSSON等［16］

研究了原发性SS患者的睡眠障碍，发现原发性SS患者睡眠障碍的发生率高达72%，远高于对照健康人群（25%）和RA人群（33%）［5］。其中44.7%存在夜间肌肉紧张感，23.7%存在夜间下肢蚁走感。美国学者HENING等［5］在对RLS并风湿病的文献进行回顾时，将这部分存在下肢蚁走感的病例直接认定为RLS，认为SS合并RLS的比例高达24%。

1.4 系统性硬化症合并RLS 塞尔维亚学者OSTOJIC等［17］进行的一项小样本（纳入27例系统性硬化症患者，17例抗着丝点抗体阳性，10例抗Scl-70抗体阳性）研究显示，系统性硬化症合并RLS的比例高达40.7%，而健康对照者为4.9%。其中弥漫型硬皮病合并RLS的比例为44.4%，而局限型硬皮病合并RLS的比例为33.3%。

1.5 FS合并RLS 美国学者YUNUS等［18］的研究纳入135例女性FS患者、88例健康对照者和54例RA患者，结果显示，FS合并RLS的比例为31%，RA合并RLS的比例为15%，健康对照者为2%。FS和RA合并RLS的比例均高于健康对照者，而FS合并RLS的比例高于RA。

2 RLS与风湿病的发病机制相关性

RLS病因不明，可能与黑质的多巴胺能通路及铁代谢障碍相关［19］。约80%的RLS存在睡眠周期性肢体运动（PLMS）［20］。RLS的症状在夜间发作或加重，引起患者睡眠障碍［19］。

睡眠障碍及生物钟紊乱与自身免疫病的发病存在相关性［21-22］，每日睡眠时间< 7 h也与SLE的发生相关［22］。RA患者多有睡眠障碍［23］。RA的炎症因子有生物钟周期，一些炎症介质（如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α）存在昼夜节律，睡眠时升高［24］。而RLS是一种生物钟相关性疾病，存在明显的昼夜节律［3］。当炎症性关节炎患者夜间症状较重时，按照旧的RLS标准，会被诊断为RLS，这可能是早期文献中风湿病合并RLS比例较高的原因。

3 治 疗

风湿病合并RLS的治疗包括风湿病的治疗和RLS的治疗。RLS的治疗取决于患者的症状程度和频率［25］。

3.1 非药物治疗 锻炼、物理治疗、电磁刺激技术对RLS有益［26］。按摩和泡脚可改善症状［27］。气压装置和近红外光谱治疗可能有效，提升睡眠卫生、减少咖啡因摄取、戒烟、有氧训练、热水澡、身体震荡等治疗RLS的效果还不肯定［28］。

3.2 药物治疗 多巴胺激动剂和钙通道α-2-δ拮抗剂（加巴喷丁和普瑞巴林）是一线治疗药物。多巴胺激动剂的剂量应当控制在尽量小。如果血清铁蛋白浓度≤75 μg·L-1或者转铁蛋白饱和度 < 20%就可以开始补铁治疗［29］。

3.3 注意事项 一些药物可能诱发或加重RLS，包括选择性血清素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、甲氧氯普胺、苯海拉明、尼古丁、咖啡因和酒精［30］。

4 讨 论

各个研究中风湿病合并RLS的患病率差异较大，原因可能包括研究开展的时间、病史采集的方式和研究人群的选择。

4.1 研究开展的时间 RLS的诊断主要依靠主观症状描述，没有明确的客观指标。1995年IRLSSG首次聚集了RLS和PLMS相关领域的研究人员制定了第一版RLS诊断标准，其中涵盖了4个项目［31］。包括最低标准：①通常与感觉异常相关的肢体活动需求；②不安宁运动；③症状仅出现在静息（如卧位或坐位）时或在静息时加重，活动后暂时缓解；④症状在夜间加重。诊断需要符合所有的4条标准。其他表现：①睡眠障碍，如难以入睡、维持睡眠困难、白天乏力，以及较少见的白天嗜睡。②清醒休息时的肢体不自主运动。③原发性RLS没有神经系统异常，常规肌电图和神经传导检查正常。继发性RLS可有相关疾病（如周围神经病、神经根病变等）的临床表现和实验室证据。④RLS可在任何年龄起病，可每日发作，绝大部分重度症状患者都是中老年人；RLS可以静止或进展，可有长期缓解，但总体是慢性疾病。妊娠可加重或者只发生在妊娠期，咖啡因可诱发加重。⑤有时可出现家族史，提示常染色体显性遗传。

2002年IRLSSG制定了评估疾病严重程度的量表，同时，对RLS的表现形成共识，与1995年标准略有不同［31］。

HENING等［32］2009年也发文指出，IRLSSG的4条诊断标准无法排除与RLS相似的疾病，有6种疾病可完全符合4条诊断标准，包括下肢痉挛、周围神经病、神经根病变、关节痛、姿势性不适、严重或频繁地足部或下肢运动（如入睡抽动、习惯性足贴、抖脚、一般的紧张运动）。

DEMIR等［9］的研究采用是1995年IRLSSG诊断标准，所以健康对照中RLS的患病率（13.8%）高于现有数据［1］，也高于其他研究中健康对照的RLS患病率［12-13，15，17-18］。

2014年IRLSSG再次修订了诊断标准，需要同时满足5条标准［3］。①运动下肢的冲动经常（但不是很经常）伴随（或觉得是因为）下肢的不适感。②运动下肢的冲动和所有伴随的不适感觉开始（或加重）于休息时或无活动时（如躺下或坐着）。③运动下肢的冲动和所有伴随的不适感觉通过运动（如行走或伸展）能够部分或完全减轻，至少是在活动期间。④休息或不活动时运动下肢的冲动和所有伴随的不适感觉只在夜间发生或者夜间比白天严重。⑤上述表现的发生不只是因为症状主要源自其他医疗或行为疾病（如肌痛、静脉淤滞、大腿水肿、关节炎、大腿痉挛、姿势性不适和习惯性抖足）。对诊断有帮助的表现包括RLS家族史、有PLMS表现、已经使用多巴胺能药物治疗获得显著效果。

新的诊断标准中加入了排除条款，提高了RLS诊断的特异性，促使临床医师注意排除可能混淆的疾病［33］。但是，由于关节炎、肌痛等风湿病表现被列入排除的标准，之前报道的合并RLS的比例在核实后可能会降低。有相当部分研究可能因为没有收集相关信息，已經无法对数据进行重新分析。

2014年前的研究中，RLS诊断标准很低，很多误诊为风湿病的患者都纳入RLS的诊断，导致数据高估。例如，REYNOLDS等的早期研究中，只要患者有感觉异常就诊断RLS，结果显示，RA合并RLS的比例高达30%；SALIH等采用了GIBB的诊断标准，这个标准和1995年IRLSSG的标准几乎一样，结果显示，RA合并RLS的比例为25%［5］。而URASHIMA等［6］2018年之后的调查研究采用2014年IRLSSG的标准，RA并RLS的比例只有11.6%。诊断标准的提高使RA合并RLS的比例逐渐下降。

4.2 病史采集的方式 文献中风湿病合并RLS的诊断中关于RLS诊断的部分，有的采用面对面病史采集［9，11，14，18］，有的采用问卷调查表的方式［10］，也有通过对他人的文献报道数据进行分析解读［5］。

加拿大学者TAYLOR-GJEVRE等［10-11］先后采用了问卷调查和当面病史采集的方式，结果问卷调查获得的RA合并RLS比例为27.7%［10］，当面病史采集则为40.4%［11］。表明当面病史采集的方式能够更准确地获得患者的病史，增加了RLS的诊断。

将文献中的相关数据进行延伸解读也容易发现，早期的研究和综述不够严谨。早期的综述中会将其他报道里关于患者夜间因下肢感觉不适引起的失眠直接列为RLS［16］，从而得出风湿病合并RLS常见的结论（其中原发性SS的病例数为40例，而文献中引用时误用了RA的病例数42例）［5］。所以，绝大部分早期的研究和综述都认为RLS在风湿病中很常见［5］。

4.3 研究人群的选择 大部分研究是将风湿病患者作为研究人群，从风湿病患者中寻找RLS的诊断证据，得出风湿病患者合并RLS比例较高的结论［6-7，10-15，17-18］。而ONDO等［8］将RLS患者作为研究人群，在RLS患者中寻找风湿病的证据时，得出结论的却是两者不存在相关性。

5 小 结

RLS的关节痛症状可能被误诊为风湿病。风湿病合并RLS时都需要治疗，注意排查可能誘发或加重RLS的药物。现有的研究数据多认为风湿病患者中RLS的发生率很高，但不同的研究设计得到的数据差异较大，我国还没有风湿病合并RLS的相关流行病学数据。今后，需要设计良好的、样本量更大的前瞻性调查研究获得更准确的风湿病合并RLS的患病率数据，从而为潜在的治疗决策提供可靠的依据。

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收稿日期：2023-05-11；修回日期：2023-06-28