经颅直流电刺激联合右佐匹克隆治疗慢性失眠患者的临床研究

张璐，张卫，袁长红，李霞，吕余静，王玉

慢性失眠是临床常见的睡眠障碍，以入睡困难、睡眠维持困难、早醒等为主要表现，伴有乏力困倦、精力差、共济失调等日间功能障碍，引起身体不适［1］。近年来我国成年人睡眠时间由8.1 h/d下降至7.6 h/d，慢性失眠发生率为10.4%~11.3%［2-3］。右佐匹克隆是一种非苯二氮类药物，具有良好的镇静催眠作用，可有效改善睡眠质量，但疗效会随停药时间的延长而降低［4］。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种无创性脑刺激技术，主要通过脉冲磁场诱导电流影响大脑皮质代谢，发挥治疗睡眠障碍、提高睡眠质量的作用［5］。右佐匹克隆联合tDCS 治疗慢性失眠的疗效是否优于单独应用尚不明确。本研究旨在探讨tDCS 联合右佐匹克隆对慢性失眠患者的临床疗效、睡眠质量等的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2022 年1 月—7 月安徽省第二人民医院收治的慢性失眠患者70例为研究对象。纳入标准：临床检查符合《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017 版）》中慢性失眠的诊断标准，存在一种或多种睡眠异常症状、与失眠相关的日间症状，睡眠异常症状出现频率≥3次/周，持续时间≥3个月；年龄18~45岁；无严重基础疾病；能独立完成本研究相关量表问卷；匹兹堡睡眠质量指数［6］（pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分＞10分。排除标准：合并不宁腿综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；合并严重器质性疾病；使用植入性电子装置或颅内、心脏和血管有金属植入器件；刺激区域局部皮肤损伤、炎症或痛觉过敏；入组前3个月内有抗抑郁药、镇静催眠类药物服用史；经常饮用浓茶、咖啡；妊娠期或哺乳期；围绝经期、绝经期女性。采用随机双盲信封法将患者分为对照组和研究组，每组35例。研究期间，研究组中有2例患者由于不能坚持完成治疗方案而中途退出，最终研究组纳入33例。2组性别、年龄、体质量指数（BMI）及病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。所有研究对象及家属对本研究知情同意，且本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号：R2022-008）。

Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups表1 2组一般临床资料比较

1.2 治疗方法 （1）研究组。接受tDCS 联合右佐匹克隆方案治疗。采用经颅直流电刺激仪（江西华恒京兴医疗科技有限公司，型号：MBM-I）刺激患者左侧眶额叶皮质区（Fp1）和右侧前额叶背外侧皮质区（F4），阳极置于Fp1，阴极置于F4，电刺激强度为1 500µA，电刺激时间为20 min/次，1 次/d，连续治疗5 d 后休息2 d，持续治疗4 周，共20 次。药物治疗采用口服右佐匹克隆（3 mg/片，国药准字H20120001，上海上药中西制药有限公司），患者于入睡前30 min 服用，3 mg/次，1 次/d，连续服用4 周。（2）对照组。接受tDCS 假刺激联合右佐匹克隆方案治疗。tDCS假刺激治疗参数同研究组，刺激治疗时无能量输出。右佐匹克隆治疗同研究组。

1.3 观察指标 （1）临床疗效。参照文献［7］，于治疗4周后评估患者治疗总有效率。总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。（2）多导睡眠监测（polysomnography，PSG）。于治疗前和治疗2周、4周后采用高清多导睡眠监测仪（澳大利亚康迪Grael 多导睡眠测量仪，购自上海雷瑞生物科技有限公司）对患者进行PSG 监测，记录PSG 参数，包括：总睡眠时间（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、微觉醒指数、睡眠潜伏期（sleeplatency，SL），非快速眼动N1、N2、N3 期和R 期睡眠比例。（3）血清学指标。于治疗前和治疗2 周、4 周后取患者空腹静脉血5 mL，采血时间均为上午8：00—9：00，低温下3 000 r/min 离心10 min，分离血清。应用全自动生化免疫分析仪（Atellica，德国西门子公司），采用化学发光免疫分析法检测皮质醇（CORT）水平；应用全自动化学发光免疫分析仪（CL8000，迈瑞中国公司），采用化学发光免疫分析法检测促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，严格按照试剂盒说明书操作。（4）睡眠质量。于治疗前、治疗4周及治疗后6 个月采用PSQI 进行评估。总分21 分，分值越高表明睡眠质量越差。（5）焦虑、抑郁。于治疗前和治疗2周、4周及治疗后6 个月采用广泛性焦虑量表-7［8］（generalized anxiexy disorde-7，GAD-7）、抑郁症9 项筛查量表［9］（patient health questionnaire-9，PHQ-9）进行评估。GAD-7 量表总分为21 分，0~4 分为无焦虑，5~9 分为轻度焦虑，10~14 分为中度焦虑，≥15分为重度焦虑。PHQ-9量表总分27分，0~4分为无抑郁，5~9分为轻度抑郁，10~14分为中度抑郁，≥15分为重度抑郁。（6）不良反应。记录患者治疗期间头痛、头晕、乏力等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，2 组间比较行独立样本t检验，组内不同时间点比较行重复测量资料的方差分析；计数资料以例或例（%）表示，组间比较行χ2检验，等级资料组间比较行Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较 治疗4 周后，研究组临床治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of clinical effects between the two groups表2 2组临床疗效比较［例（%）］

2.2 2组睡眠结构的比较 不同干预方案和时间因素对TST、SE、微觉醒指数、SL、N1期睡眠比例、N3期睡眠比例存在交互影响（P＜0.05），对N2 期睡眠比例、R期睡眠比例无交互影响。与对照组比较，治疗2周、4周，研究组TST延长，SL变短，N3期睡眠比例、SE均升高，微觉醒指数、N1期睡眠比例均降低（P＜0.05）；治疗前和治疗2 周、4 周，2 组N2 期、R 期睡眠比例比较差异均无统计学意义。见表3、4。

Tab.3 Comparison of PSG monitoring results between the two groups表3 2组PSG监测结果比较（）

Tab.3 Comparison of PSG monitoring results between the two groups表3 2组PSG监测结果比较（）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a与同组治疗前比较，b与同组治疗2周比较，P＜0.05。

组别对照组研究组t n TST/min SE/%35 33治疗前275.34±25.89 282.39±27.58 1.088治疗2周313.97±32.06a 334.97±23.04a 3.085＊＊治疗4周339.94±44.57ab 378.64±31.89ab 4.135＊＊治疗前60.88±6.30 62.14±6.53 0.812治疗2周69.12±5.56a 75.01±6.89a 3.895＊＊治疗4周76.29±5.54ab 85.10±6.23ab 6.165＊＊微觉醒指数/（次/h）治疗前18.91±2.95 19.67±2.56 1.120治疗2周14.80±2.22a 13.39±2.18a 2.634＊治疗4周11.46±2.43ab 9.39±2.02ab 3.799＊＊组别对照组研究组t SL/min治疗前49.94±6.71 52.39±7.13 1.460治疗2周40.11±5.40a 36.15±4.96a 3.147＊＊治疗4周34.74±3.91ab 29.24±4.66ab 5.284＊＊N1期睡眠比例/%治疗前12.56±2.93 12.79±2.74 0.342治疗2周8.23±1.66a 7.32±1.52a 2.350＊治疗4周5.34±0.38ab 4.07±0.38ab 13.794＊＊N2期睡眠比例/%治疗前51.08±7.94 48.74±8.27 1.187治疗2周50.40±5.73 49.36±6.04 0.726治疗4周50.23±8.23 50.27±6.24 0.020组别对照组研究组t N3期睡眠比例/%R期睡眠比例/%治疗前8.86±2.22 9.15±2.10 0.560治疗2周12.85±2.92a 15.18±2.76a 3.389＊＊治疗4周16.21±1.96ab 18.51±3.54ab 3.287＊＊治疗前27.51±8.38 29.31±8.72 0.870治疗2周28.53±7.03 28.14±6.95 0.230治疗4周28.21±8.12 27.14±6.41 0.599

Tab.4 Statistical values of the two groups of PSG monitoring results表4 2组PSG监测结果统计量值

2.3 2组血清学指标比较 不同干预方案和时间因素对CORT和ACTH存在交互影响（P＜0.05）。与对照组比较，治疗2 周、4 周，研究组血清CORT、ACTH水平均降低（P＜0.01），差异有统计学意义，见表5。

Tab.5 Comparison of serological indicators between the two groups表5 2组血清学指标比较（µg/L，）

Tab.5 Comparison of serological indicators between the two groups表5 2组血清学指标比较（µg/L，）

＊＊P＜0.01；CORT：F组间=24.496＊＊，F时间=97.938＊＊，F交互=5.580＊＊；ACTH：F组间=29.395＊＊，F时间=192.506＊＊，F交互=4.803＊；a与同组治疗前比较，b与同组治疗2周后比较，P＜0.05。

组别对照组研究组t n CORT ACTH 35 33治疗前414.51±51.25 394.44±55.39 1.552治疗2周385.26±37.16a 334.28±47.96a 4.916＊＊治疗4周345.58±47.58ab 284.57±44.72ab 5.441＊＊治疗前51.73±7.65 50.39±7.38 0.731治疗2周40.53±5.43a 35.38±5.34a 3.941＊＊治疗4周35.09±4.60ab 27.44±5.29ab 6.375＊＊

2.4 2组PSQI、PHQ-9和GAD-7评分比较 不同干预方案和时间因素对PSQI、PHQ-9 和GAD-7 评分存在交互影响（P＜0.01）。与对照组比较，治疗4 周和治疗后6 个月，研究组PSQI、PHQ-9 评分均降低（P＜0.01）；治疗2周、4周后及治疗后6个月，研究组GAD-7评分降低（P＜0.01），见表6。

Tab.6 Comparison of PSQI scores,PHQ-9 scores and GAD-7 scores between the two groups表6 2组PSQI、PHQ-9和GAD-7评分比较（分，）

Tab.6 Comparison of PSQI scores,PHQ-9 scores and GAD-7 scores between the two groups表6 2组PSQI、PHQ-9和GAD-7评分比较（分，）

＊＊P＜0.01；PSQI：F组间=12.808＊＊ ，F时间=266.193＊＊ ，F交互=9.525＊＊；PHQ-9：F组间=41.084＊＊，F时间=115.480＊＊，F交互=9.988＊＊；GAD-7：F组间=144.780＊＊，F时间=222.724＊＊，F交互=29.488＊＊；a与同组治疗前比较，b与同组治疗2周后比较，P＜0.05。

组别对照组研究组t n PSQI 35 33治疗前14.06±2.25 13.85±1.86 0.416治疗4周10.20±2.76a 7.42±2.08a 4.661＊＊治疗后6个月8.17±3.59a 5.91±1.94a 3.260＊＊组别对照组研究组t PHQ-9治疗前7.14±1.17 7.18±1.01 0.147治疗2周5.57±1.07a 5.27±0.91a 1.239治疗4周5.17±1.27ab 3.61±0.97ab 5.690＊＊治疗后6个月4.91±0.92ab 3.52±0.91ab 6.317＊＊组别对照组研究组t GAD-7治疗前8.49±1.38 8.52±1.23 0.093治疗2周6.69±1.11a 5.24±1.03a 5.558＊＊治疗4周5.91±1.04ab 3.24±0.79ab 11.870＊＊治疗后6个月6.06±0.87ab 3.18±0.92ab 13.250＊＊

2.5 不良反应 治疗期间，研究组出现短暂头痛3例，轻度头晕2 例，乏力2 例，无特殊处理自行好转；不良反应发生率为21.21%（7/33）。对照组出现短暂头痛3例，乏力2例，继续治疗后消失；不良反应发生率为14.29%（5/35）。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.561，P＞0.05）。

3 讨论

良好的睡眠是缓解机体疲劳、促进精神恢复、保证人体健康的重要因素。慢性失眠长期发展不仅会增加多种慢性疾病的发生风险，还会影响患者的精神状态与认知功能，增加焦虑、抑郁的发生率［10］。右佐匹克隆是临床治疗睡眠障碍的常用药物，但长期服用可能出现依赖性，难以达到理想的临床疗效。tDCS为一种低强度、利用恒定微电流调节大脑神经细胞活动的脑刺激技术，可通过刺激大脑皮质，改变神经元膜内外电位差，调节机体睡眠［11］。

睡眠结构紊乱或破碎是慢性失眠患者夜间睡眠的典型特征，患者病情越严重，睡眠结构紊乱程度越高［12］。本研究应用PSG对治疗前后患者的睡眠结构进行评估，结果显示研究组治疗总有效率高于对照组，治疗2 周、4 周后，研究组TST、SL、N3 期睡眠比例、SE、微觉醒指数和N1期睡眠比例均优于对照组，提示tDCS 可提高右佐匹克隆治疗慢性失眠的临床疗效，二者联合应用能更好地改善患者的睡眠结构，提高睡眠质量。分析原因可能是：tDCS可改变神经元静息膜电位，阳极刺激可使静息电位阈值降低，增强神经元兴奋性，阴极刺激可使静息电位阈值升高，抑制神经元兴奋性，从而使大脑功能区网络连通性发生改变，起到治疗作用［13］；tDCS 可降低γ 氨基丁酸、谷氨酸等神经递质浓度，这些物质在机体睡眠-觉醒周期的调节过程中发挥重要作用［14］。右佐匹克隆可与丘脑网状核、下丘脑外侧等特定区域的γ 氨基丁酸结合，产生睡眠节律，二者联合应用能更好地发挥调控γ 氨基丁酸释放的作用，促进临床症状的改善。顾彬等［15］应用tDCS治疗卒中后失眠患者，发现患者SE、SL 等PSG 监测指数均较治疗前显著改善。另有研究显示，使用tDCS 刺激后，抑郁症患者的睡眠质量得到明显提升［16］。本研究中，2 组患者治疗后N2期、R期睡眠比例比较差异均无统计学意义。分析原因在于：tDCS 刺激可增加δ 波活动，而δ波是N3期的特征背景波形［17］，故对患者N2期、R期睡眠比例影响不大。

既往研究表明，慢性失眠患者大脑皮层长期处于兴奋状态，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能过度活跃，血清CORT、ACTH等水平偏高［18］。CORT是HPA轴的末端产物，其水平升高与HPA轴活化密切相关［19］。ACTH 是由垂体释放的多肽物质，可作用于肾上腺皮质，产生HPA轴激活的最终产物糖皮质激素，发挥广泛的促觉醒作用［20］。本研究中2 组患者在治疗2 周、4 周后，其血清CORT、ACTH 水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，提示tDCS 联合右佐匹克隆对于降低患者血清CORT、ACTH水平更有效，抑制HPA 轴活性，这可能也是tDCS 联合右佐匹克隆治疗慢性失眠的相关机制。Brunoni 等［21］研究发现，兴奋性增强的阳极tDCS 会导致CORT 水平下降，tDCS 可能通过阳极tDCS 诱导瞬时、极性特异性自上而下的调节效应，抑制HPA轴活性。

为进一步明确tDCS 联合右佐匹克隆治疗慢性失眠的疗效能否维持一定时间，本研究将患者的随访时间延长至治疗后6个月。结果显示，治疗4周后及治疗后6个月，2组PSQI、PHQ-9和GAD-7评分均低于治疗前，且研究组低于对照组，提示tDCS 联合右佐匹克隆不仅提高患者的睡眠质量，还可改善焦虑及抑郁程度，具有远期疗效。一项有关tDCS治疗卒中后失眠的研究发现，tDCS可缓解卒中后失眠患者的焦虑、抑郁情绪［15］。然而，另有研究认为，右佐匹克隆对慢性失眠患者焦虑、抑郁症状的改善效果有限［22］。本研究结果则证实，tDCS能更好地缓解患者焦虑、抑郁程度，这也是二者联合应用的优势所在。本研究中，2 组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，进一步表明tDCS联合右佐匹克隆方案治疗慢性失眠安全性较高。

综上所述，应用tDCS联合右佐匹克隆方案治疗慢性失眠可改善患者睡眠结构，提高睡眠质量，降低焦虑抑郁程度，临床疗效显著，其机制可能与下调患者血清CORT、ACTH水平有关。