右归丸联合常规基础治疗脾肾阳虚型糖尿病肾脏病G3bA2期35例

赵 康，丘余良，许敏敏，赖晶晶，李丽洁，彭 婷，俞 跃

（1.福建中医药大学附属第三人民医院，福建 福州 350108；2.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004）

随着生活水平的提高以及生活方式的改变，糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者的数量呈逐年升高趋势，现已成为影响人类健康最主要的疾病之一。国际糖尿病联盟（IDF）在2021 年发表的研究中指出，截至2021 年在20～79 岁的人群中有5.37 亿人患有DM［1］。随着DM 的进展，20%～40%的患者可出现由DM 所致的糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD），是DM 最严重的微血管并发症之一［2-4］。据资料显示，从DKD G3a 期开始有较高比例的患者并发骨代谢异常，并且其异常比例随肾功能的下降而增高［5-7］。改善全球肾脏病预后组织将其称为糖尿病肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱（DKDMBD），主要表现为骨痛、骨折、脊柱畸形、血管钙化等［8-9］。骨转换类型判定的金标准为骨活检，但因其为有创性检查，故在临床中患者接受程度较低，多采用血清检测骨转换标志物评估骨代谢情况。Ⅰ型胶原氨基端前肽（PⅠNP）和Ⅰ型胶原羧基末端肽（β-CTX）是中华医学会2022 年发布的《原发性骨质疏松症诊疗指南》［10］中推荐使用的骨转换标记物。目前临床治疗DKD 主要通过西药对症治疗延缓肾功能的下降。中西医联合治疗DKD 是有效方法。脾肾阳虚证是DKD 中医证型之一，右归丸具有温补肾阳、填精益髓的功效，为常用方药。本研究基于“肾主骨”及“益火补土”理论，以中医辨证为脾肾阳虚证的DKD 患者为研究对象，观察右归丸联合常规基础治疗DKD的疗效及其对血清N端骨钙素（N-MID）、Ⅰ型胶原氨基端前肽（PⅠNP）、Ⅰ型胶原羧基末端肽（β-CTX）表达水平的影响，现报告如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准 DM 诊断标准参照中华医学会糖尿病分会颁布的《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］；DKD 诊断标准参照参考文献［2］。同时符合上述所有条件，即可诊断为糖尿病肾脏病G3bA2 期。

1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［12］辨为脾肾阳虚证。主症：① 畏寒肢冷；② 倦怠乏力；③ 气短懒言；④ 食少纳呆；⑤ 腰膝酸软。次症：① 腰部冷痛；② 脘腹胀满；③ 大便不实；④ 夜尿清长。舌脉：① 舌淡有齿痕；② 脉沉弱。主症必备，次症具备2 项或以上，参照舌脉即可进行辨证，中医辨证由2 名副主任及以上职称的中医师共同确定。

1.3 纳入标准 ① 年龄18～65 周岁；② 意识清醒，具有理解并进行交流能力，能配合治疗；③ 近6 个月内未使用糖皮质激素、免疫抑制剂；④ 血钙及血磷正常（Ca2+：2.10～2.50 mmol/L、P3-：0.87～1.45 mmol/L）；⑤ 患者对本研究知情同意，自愿参与并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ① 1 型糖尿病及其他继发性糖尿病所引起的肾脏疾病；② 合并有严重呼吸系统、消化系统、内分泌系统及心血管系统疾病，恶性肿瘤，严重感染，骨折；③ 合并有其他影响骨代谢，如风湿系统疾病、甲亢及肠道吸收不良等；④ 近6 个月持续服用影响骨代谢药物，如噻唑烷二酮类及SGLT2 抑制剂类降糖药、质子泵抑制剂、钙剂、维生素D、双磷酸盐等；⑤ 妊娠及哺乳期妇女；⑥ 精神异常者；⑦ 已知对本研究中的使用的药物过敏者。

1.5 一般资料 选取2019 年2—12 月来自福建中医药大学附属人民医院肾内科门诊及住院部的DKD 脾肾阳虚证患者74 例。通过随机数字表法分为对照组和治疗组各37 例。本研究在充分告知患者的基础上予签署知情同意书，并经福建中医药大学附属人民医院医学伦理委员会批准通过（审批号：2019KS-28-1）。研究期间治疗组有2 例患者未能按要求服用中药；对照组出现1 例患者在未按要求复查实验室指标，1 例患者主动要求退出试验，以上共4 例脱落，最终完成观察70 例。2 组患者性别、年龄、病程、血压比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2 组一般资料比较（±s）

表1 2 组一般资料比较（±s）

组别对照组治疗组例数35 35性别男22 23女13 12年龄/岁53.14±6.75 54.66±5.90病程/年5.83±2.42 6.18±2.55血压/mm Hg收缩压131.26±7.28 130.43±6.59舒张压82.31±7.57 79.88±7.24

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 采用常规基础治疗，参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］和《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》［2］制定，疗程8 周。具体如下：① 血压控制目标为130/80 mm Hg，降压药物首选缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司，规格：80 mg/粒），空腹口服，每次1 粒，每日1 次；血压未达标者，改为每次2粒，每日1次。如血压仍未达标，加用硝苯地平控释片（Bayer AG，规格：30 mg/片）空腹口服，每次1 粒，每日1 次；血压未达标者，改为每次2 粒，每日1 次。② 根据患者个体情况选择口服降糖药物（口服降糖药物均未选用噻唑烷二酮类及SGLT2 抑制剂类药物）和/或皮下注射胰岛素控制血糖，控制空腹血糖目标为4.4～7.0 mmol/L，随机血糖目标为5～10 mmol/L。③ 当血低密度脂蛋白（LDL-C）＞3.38 mmol/L 或血甘油三酯（TG）＞2.26 mmol/L 时启动调脂治疗。首选阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，规格：20 mg/片）睡前服用，每日1 片；当TG＞5.7 mmol/L 时可首选贝特类降脂药，苯扎贝特（浙江亚太药业股份有限公司，规格：0.2 g/片）餐后服用，每日1 片，每日3 次。治疗目标如下，LDL-C＜2.6 mmol/L；并发冠心病者，LDL-C＜1.86 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L。

2.1.2 治疗组 在对照组治疗的基础上给予右归丸汤剂，组成：熟地黄24 g，山药12 g，山茱萸9 g，枸杞子12 g，鹿角胶12 g，菟丝子12 g，杜仲12 g，当归9 g，肉桂6 g，制附子6 g（先煎30 min）。以上药物由福建中医药大学附属人民医院中药房代煎，每袋药液浓煎至100 mL，每日服用2 袋，于早晚餐后半小时后各温服1 袋，间隔1 h 后服用餐后西药，疗程8 周。

2.2 观察指标

2.2.1 肾功能指标 2 组治疗前后空腹状态下抽取静脉血标本，采用全自动生化免疫一体机（福州倍肯医疗设备有限公司，型号：ACCEL-ERATORa36）检测血肌酐（Scr）含量，并通过CKD-EPI 公式计算肾小球滤过率（eGFR）。

2.2.2 糖代谢指标 2 组治疗前后抽取空腹静脉血标本，采用全自动生化免疫一体机（福州倍肯医疗设备有限公司，型号：ACCEL-ERATORa36）检测糖化血红蛋白（HbA1c）。

2.2.3 24 h 尿蛋白定量 2 组治疗前后留取当日24 h 尿液，次日收集完毕后取样，采用邻苯三酚红钼法检测24 h 尿蛋白定量（24h-UTP）。

2.2.4 骨代谢指标 2 组治疗前后抽取空腹静脉血，离心取上清，采用电化学发光法以试剂盒检测血清N-MID、PⅠNP、β-CTX 含量。

2.3 疗效判定标准 临床疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［12］制定：① 临床控制：24h-UTP 正常；HbA1c 恢复正常；② 显效：24h-UTP 减少≥40%；血糖下降超过治疗前的40%，HbA1c下降至6.2%以下，或下降超过治疗前的30%；③ 有效：24h-UTP 减少＜40%，但不及显效标准；血糖下降超过治疗前的20%，但不及显效标准，HbA1c 下降超过治疗前的10%，但不及显效标准；④ 无效：临床表现与上述实验室检查均无改善或加重者。

2.4 中医证候积分 按照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［12］，对主症和次症按照无、轻、中、重分别计为0、2、4、6 分和0、1、2、3 分，并计算症状积分之和。

2.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件对收集的数据进行统计学分析，计量资料若服从正态分布，数据以（±s）表示，若不服从正态分布则用［M（P25，P75）］表示。组内比较时采用配对t检验；组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2.6 安全性评价 ① 生命体征：体温（T）、心率（P）、呼吸（R）、血压（BP）；② 辅助检查：血常规、粪便常规、电解质、肝功能、心电图。治疗前后检查并记录。

3 结 果

3.1 2组治疗前后肾功能比较 见表2。

表2 2 组治疗前后肾功能比较［（±s）或M（P25，P75）］

表2 2 组治疗前后肾功能比较［（±s）或M（P25，P75）］

组别对照组例数35治疗组35时间治疗前治疗后治疗前治疗后Scr/（μmol/L）172.40（140.10，179.40）173.10（143.60，179.80）168.70（145.10，178.10）168.30（144.60，180.30）eGFR/［mL/（min·1.73m2）］37.06±3.65 36.99±4.02 37.04±3.50 37.01±4.04

3.2 2组治疗前后HbAlc、24h-UTP 比较 见表3。

表3 2 组治疗前后HbAlc、24h-UTP 比较（±s）

表3 2 组治疗前后HbAlc、24h-UTP 比较（±s）

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。

组别对照组例数35治疗组24h-UTP/（g/24h）0.31±0.05 0.28±0.041）0.30±0.03 0.24±0.021）2）35时间治疗前治疗后治疗前治疗后HbAlc/%8.40±0.90 7.74±0.741）8.30±0.88 7.32±0.801）2）

3.3 2组治疗前后骨代谢指标比较 见表4。

表4 2 组骨代谢指标治疗前后的比较（±s） ng/mL

表4 2 组骨代谢指标治疗前后的比较（±s） ng/mL

注：与治疗前比较，1） P＜0.01；与对照组比较，2） P＜0.05。

β-CTX 0.79±0.14 0.79±0.14 0.79±0.17 0.78±0.17组别对照组例数35治疗组35时间治疗前治疗后治疗前治疗后N-MID 30.23±9.17 30.30±9.72 32.30±8.58 35.11±9.321）2）PⅠNP 67.12±12.34 67.59±12.00 65.73±11.83 74.45±12.841）2）

3.4 2组治疗前后中医证候积分比较 见表5。

表5 2 组中医证候积分治疗前后比较（±s）

表5 2 组中医证候积分治疗前后比较（±s）

注：与治疗前比较，1） P＜0.01；与对照组比较，2） P＜0.01。

中医证候积分/分20.20±4.30 13.78±5.121）21.37±3.85 10.09±4.841）2）组别对照组例数35治疗组35时间治疗前治疗后治疗前治疗后

3.5 2组临床疗效比较 见表6。

表6 2 组临床疗效比较

3.6 安全性评价 2 组在治疗前后血常规、粪便常规、电解质、肝功能、心电图等均无异常变化（P＞0.05）。

4 讨 论

DKD 属中医“消肾”“水肿”“尿浊”等范畴。有研究指出，在糖尿病肾脏病G3 期，脾肾阳虚证为其主要证型，且G3a 与G3b 相比亦具有一定的差异性，3a 期以气阴两虚和脾肾阳虚为主，而3b 期更侧重于脾肾阳虚和阴阳两虚［13］。而随着肾脏功能的下降，血磷排出障碍，导致钙磷代谢紊乱及甲状旁腺功能亢进，从而激活破骨细胞，引起骨代谢异常，出现骨痛、病理性骨折等。

中医认为肾藏精，精生髓，骨髓充实，骨骼强壮，故“肾主骨”。右归丸具有温补肾阳，填精益髓之功效，为金匮肾气丸去三泻（茯苓、泽泻、牡丹皮）加温肾益精之鹿角胶、菟丝子、杜仲、枸杞子、当归组成。方中附子、肉桂温壮元阳，补命门之火；鹿角胶补肾温阳，益精养血；三药相辅相成，培补肾中元气，共为君药。熟地黄、枸杞子滋肾填精，与肉桂、附子、鹿角胶相伍有“阴中求阳”之功，同为臣药。菟丝子、杜仲温补肝肾、强壮腰膝；山茱萸、山药补脾，以养后天。当归养血和血，助鹿角胶以补益精血，以使精血互化，倶为佐药。诸药合用，补肾之中兼顾养肝益脾，使肾精得充而虚损易复；温阳之中参以滋阴填精，则阳得阴助而生化无穷，立法在于“益火之原，以培右肾之元阳”。

本研究通过观察2 组患者的骨代谢指标及肾功能指标的变化，进一步探讨右归丸的临床疗效及作用机制。结果显示治疗组临床有效率高于对照组（P＜0.05），表明右归丸治疗脾肾阳虚型DKD G3bA2 期患者具有较好的临床疗效。治疗后2 组患者HbAlc、24h-UTP 均较前下降，治疗后治疗组HbAlc、24h-UTP 明显低于对照组（P＜0.05），表明右归丸可以改善糖尿病肾脏病患者的血糖控制水平，降低尿蛋白。并且治疗组治疗后临床症状的改善更为明显，更有利于改善患者的生活质量。

骨钙素（osteocalcin，OC）是由成骨细胞分泌的骨代谢调节蛋白，具有多种表达形式，约1/3 为完整骨钙素（即全段骨钙素），1/3 为N-MID，1/3 为氨基酸短肽，其中检测N-MID 的方法最能代表体内OC 的水平［14］。主要用来评价骨代谢状态，骨更新的速率越快，OC 的水平越高［15］。PⅠNP 为前胶原的N 端肽，前胶原是由成骨细胞合成并分泌，然后被蛋白分解酶切去两端的肽键，形成PⅠNP 及Ⅰ型胶原羧基端前肽（procollagen typeⅠC-terminal propeptide，PⅠCP），二者生成的比例为1∶1，故测定PⅠNP可以反映成骨细胞活性。骨基质中唯一的胶原成分为Ⅰ型胶原，其降解时可以释放CTX，β-CTX 为Ⅰ型胶原羧基末端肽的异构体之一，其水平的高低可以特异性的反映破骨细胞活性。本次研究结果显示，对照组治疗后血清N-MID、PⅠNP 有所升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后血清N-MID、PⅠNP 较治疗前升高（P＜0.05）。2 组治疗后血清N-MID、PⅠNP 组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。2 组治疗后β-CTX 水平未见明显改变（P＞0.05）。本次研究中，对照组骨代谢指标较治疗前未见明显改变，治疗组在联合右归丸治疗后，代表成骨细胞活性的指标升高，而破骨细胞相关指标未见明显异常，可能是由于右归丸激活成骨细胞所致，而对破骨细胞无明显影响。结果表明在西医常规治疗基础上联合右归丸可以增加成骨细胞活性，改善DKD 患者的骨代谢，可能对患者骨痛及病理性骨折等症状起到改善作用。

综上所述，右归丸治疗脾肾阳虚糖尿病肾脏病G3bA2 期患者具有较好的临床疗效，可以改善患者血糖控制水平，降低蛋白尿，可能通过增加成骨细胞活性，从而发挥改善DKD 患者的骨代谢的作用，其机制仍需进一步研究。