前列腺癌雄激素剥夺治疗相关不良反应的研究进展

唐 哲 诸靖宇

前列腺癌被称为全球男性第二大常见癌症，2018 年全球新诊断的前列腺癌约有130 万例[1]。雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）作为晚期前列腺癌姑息治疗的首选疗法，不仅能显著缓解疼痛症状，降低相关并发症风险，还能延缓疾病进展[2]。ADT 疗法主要通过单纯去势或去势联合抗雄激素药物等手段，抑制睾丸及肾上腺产生的雄激素对前列腺癌细胞发挥调节基因表达和细胞生长的作用，进而抑制疾病的进展。但ADT 疗法存在着一些不可避免的不良反应，本文对此进行综述。

1 单纯去势的不良反应

1.1 手术去势 手术去势通过切除双侧睾丸的方式使睾酮12 h 内达到阉割水平。伤口感染、血肿和疼痛是术后可能遇到的问题，但目前严重的并发症仍非常罕见[3]。手术去势可能会显著增加脑血管性死亡、卒中、短暂性脑缺血等脑血管意外事件的发生风险[4]。同时，手术去势容易使患者产生负面情绪和不良心理，影响治疗效果和患者生活体验[5-6]。有研究发现去势手术后1 个月，血清三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较术前显著升高，CD4+和CD4+/CD8+水平明显降低，CD8+水平明显升高，说明去势手术对患者的免疫功能有很大影响，但白细胞、白蛋白、血小板、碱性磷酸酶等免疫指标无明显变化[7]。

1.2 药物去势 长效促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂（戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林）的出现逐渐取代了手术去势，改变了前列腺癌的内分泌治疗方式。然而，GnRH 激动剂会导致一些严重的不良事件，包括睾酮激增、代谢功能障碍和心血管疾病的增加。GnRH 拮抗剂（如阿巴瑞克和地加瑞克）较GnRH 激动剂能更快地实现药物去势的作用。

药物去势就是通过阻断下丘脑-垂体-性腺反馈系统来抑制睾酮水平，从而阻止雄激素受体信号传导。GnRH 激动剂通过下调垂体中GnRH 受体来减少促黄体生成激素（LH）和促卵泡生成激素（FSH）的释放。最初，GnRH 激动剂持续刺激GnRH 受体，引起LH、FSH、睾酮和二氢睾酮水平的初始激增。随后，LH 和FSH 水平由于垂体-性腺轴脱敏而降低。但GnRH 激动剂可能会导致“爆发反应”，即睾酮在几天或几周内激增。在晚期患者中，这种“爆发反应”会加重肿瘤症状。相反，GnRH 拮抗剂直接抑制垂体前叶中的GnRH 受体，导致LH 和FSH 立即发生可逆性的抑制，从而抑制睾酮和二氢睾酮的产生。阿巴瑞克是第一个获得批准的用于治疗晚期前列腺癌的GnRH拮抗剂。但是，由于阿巴瑞克具有引发危及生命的全身性过敏反应的风险而很快就被撤出市场。

新一代的地加瑞克耐受性良好，没有全身性过敏反应，且相比亮丙瑞林能更快地降低睾酮，也不会引起睾酮激增或微分泌。与地加瑞克相关的最常见副作用是注射部位反应，包括疼痛、红斑、肿胀等。在小鼠模型中，与GnRH 激动剂相比，GnRH 拮抗剂发生肥胖症、代谢综合征和动脉粥样硬化的概率更低[8-9]。

GnRH 激动剂和GnRH 拮抗剂都可能对心血管有一定影响。Margel 等[10]比较了晚期前列腺癌患者和接受GnRH 激动剂或拮抗剂的已有心血管疾病患者的内皮功能和心血管事件。他们在ADT 开始后1 年内监测到的心血管事件发生率较高。在接受GnRH激动剂的患者组中，所有心血管事件的发生率明显较高，而接受GnRH 拮抗剂的患者，其主要心血管和脑血管不良事件的绝对风险则降低了近1/5。

2 抗雄激素药物的不良反应

抗雄激素药物主要通过阻断或减少雄激素对前列腺癌细胞的生长作用来延缓疾病进展。主要包括类固醇类的醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮，非类固醇类的氟他胺、尼鲁他胺、比卡鲁胺以及新一代药物恩杂鲁胺和阿帕鲁胺等。非甾体类抗雄激素药物比甾体类更安全，因此甾体类抗雄激素药物已很少使用[11]。

2.1 第一代抗雄激素药物 氟他胺毒性作用包括腹泻和贫血，在实际使用过程中也有肝毒性的报道[11]。在人体试验中，尼鲁他胺单一疗法显示出对激素敏感型转移性前列腺癌患者的活性。服用尼鲁他胺最常见的不良反应是胃肠道反应。同时患者可能出现间质性肺炎、肝酶升高。尼鲁他胺其他的不良反应包括潮热、乳房疼痛和女性化乳房发育，这些反应与血清雄激素水平降低有关[11]。可逆性的黑暗环境下的视力下降和酒精不耐受是尼鲁他胺独特的副作用[11]。

2.2 第二代抗雄激素药物 乳房疼痛、女性化乳房发育、潮热、性欲下降、阳痿、前列腺特异性抗原反应不佳、肝脏和胃肠道毒性等都是单用比卡鲁胺的主要不良反应，但与单用GnRH 激动剂相比，其发生血管舒缩性潮红、性欲降低的情况则相对减少[11]。而且比卡鲁胺单药治疗的剂量越大，越容易导致明显的女性化乳房发育和乳房疼痛[11]。研究发现，比卡鲁胺可通过多种机制引起肾小球系膜损伤，并最终导致纤维化[12]。Guirguis[13]还报道了一例因使用比卡鲁胺导致心力衰竭的患者。Cardwell 等[14]研究指出，相比单纯使用GnRH 激动剂和GnRH 拮抗剂的药物去势治疗，比卡鲁胺单一治疗能维持较高的睾酮水平，降低心血管疾病的发生风险。并且，比卡鲁胺单药治疗能避免前列腺癌男性的骨密度降低。

2.3 第三代抗雄激素药物 在既往研究中，恩杂鲁胺的常见不良反应主要有疲劳、背痛、便秘和关节痛等[15]。恩杂鲁胺对血脂的影响相对较小，对性活动和性功能的中度负面影响则与比卡鲁胺相似。恩杂鲁胺引起的乳腺相关疾病的发生率比单纯去势更高，而较比卡鲁胺低。并且所有与乳房相关的不良事件均为轻度或中度，没有患者因乳腺相关不良事件而停药以及需要额外治疗的报道[16]。由于使用恩杂鲁胺有癫痫发作的风险，对服用某些药物或有癫痫病史或癫痫易感因素的患者应谨慎[17]。

疲劳、皮疹、跌倒、骨折、甲状腺功能减退和癫痫发作是与阿帕鲁胺有关的不良后果[18]。ADT 被认为与骨质疏松症和临床骨折风险增加有关，添加阿帕鲁胺会进一步增加患者的骨折风险。因此，治疗开始前可评估患者的骨密度和骨折风险。阿帕鲁胺引起的皮疹通常为黄斑或斑丘疹，可通过局部皮质类固醇、口服抗组胺药、全身皮质类固醇、阿帕鲁胺中断和减少剂量来控制[19]。

3 联合雄激素阻断的不良反应

联合雄激素阻断（combined androgen blockade，CAB）是指去势联合抗雄药物来同时阻断睾丸来源及肾上腺来源雄激素的治疗方法。目前指出的CAB治疗的主要不良反应包括脂质代谢及糖代谢方面。

ADT 可能影响脂质代谢，增加糖尿病和心血管疾病的风险。而部分报道则提出治疗期间的脂质代谢只在一定时期出现短暂的变化[20-21]，长期来看并无明显差异。CAB 疗法能减小前列腺体积并改善中到重度下尿路症状，但会加重轻度下尿路症状患者的夜尿。对此较合理的解释是，夜尿与血清睾酮水平相关，而自主神经系统的过度活动与ADT 引起的代谢综合征或肥胖有关[22]。虽然ADT 对大脑的长期影响尚不清楚，有研究认为ADT 对大脑活动有抑制作用[23]。同时，CAB 似乎与ADT 后早期的腹泻有关[24]。使用GnRH 激动剂（亮丙瑞林），睾酮水平较低，开始ADT 时年龄较大等情况可能是加重ADT 治疗患者抑郁症状的因素[25]。

4 醋酸阿比特龙（AA）的不良后果

AA 是一种雄激素生物合成的不可逆选择性抑制剂，可阻断睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中雄激素类固醇的合成，导致雄激素信号抑制。因此，在化疗前或化疗后，AA 已被用于治疗转移性去势难治性前列腺癌[26-27]。

与泼尼松联合使用时，AA 表现出轻微的副作用，如水肿、低钾血症和尿路感染[28]。使用AA 治疗的患者可能会因为长期使用皮质类固醇而产生副作用，包括青光眼、骨质疏松症、胰岛素依赖型糖尿病或库欣综合征等。考虑到上述副作用，对于有糖尿病、高血压或类固醇相关禁忌证的患者应谨慎使用AA[28]。当食物与AA 一起服用时，不良事件的发生没有明显增加，但疗效是否增加还有待进一步研究[29]。在部分研究中，还有关于暴发性肝炎、急性肝功能衰竭和死亡的报道[30]。

5 常见不良反应的处理

5.1 西医处理 针对ADT 治疗过程中的潮热症状建议使用帕罗西汀或可乐定，而不推荐加巴喷丁[31]。双膦酸盐是针对骨质疏松的常用药物。Denosumab 是一种被多个国家和地区用于预防前列腺癌ADT 期间骨质丢失的人类抗核因子κ-B 受体激活剂配体（RANKL）的单抗[32]。治疗期间出现的轻度贫血可不处理，对于有严重贫血症状的患者，则应个体化处理，有针对性地补充铁剂、维生素B12、叶酸或定期输血[33]。由于前列腺癌患者多为老年男性，本身心血管疾病和糖尿病的发病风险较高，应在ADT 治疗期间密切关注各项指标，注意生活习惯，加强锻炼。对既往有上述病史的患者更应采取二级预防，合理使用降脂、降压、降糖等药物[32]。虽然ADT 引起的严重肝功能损伤很少见，但在治疗期间，应注重患者的肝功能指标，必要时停止用药。女性化乳房发育可尝试预防性使用放射治疗和他莫昔芬[32]。治疗期间出现的性功能减退，除了口服常用的磷酸二酯酶抑制剂外，夫妻双方的心理干预也十分重要。若患者对性生活要求较高，还可采取植入阴茎假体、真空勃起装置等治疗方式。为改善下尿路症状，最近的一项研究建议使用α 受体阻滞剂以及优先选用选择GnRH 拮抗剂，但应注意恩杂鲁胺会降低上述药物的疗效[34]。对于阿比特龙引起的低钾血症，应慎用螺内酯，首选的替代品是依普利酮。如果补充小剂量糖皮质激素不足以控制盐皮质激素过量导致的症状，还可以考虑阿米洛利联合或不联合氢氯噻嗪[35]。ADT 期间出现的精神认知问题，目前仍无较好的建议，有效的运动可能对其具有一定的改善作用，同时也对疲乏、骨质疏松、心血管疾病及性功能方面等的不良反应有一定预防和缓解作用[32-33]。

5.2 中医药处理 ADT 引起睾酮水平下降，所产生的一系列雄激素缺乏症状，也可通过中医中药治疗来缓解药物的毒副作用。中药汤剂（加味滋水清肝饮、加味参芪地黄汤），中药注射液（鸦胆子油乳、参芪扶正注射液），中成药（健脾益肾颗粒、桂枝茯苓丸），针灸及耳针等均可改善潮热症状[36]。ADT 后引起的贫血在中医上辨为气血亏虚之证，治以益气养血健脾，可予四物汤、八珍汤、四君子汤、补中益气汤等加减治疗。ADT 后激素水平改变所致的代谢综合征和血管收缩症状，中医辨为阴阳失调、营卫不和之证，治以养阴清热、调和营卫、宁心安神，可予六味地黄丸加减[37]。由于前列腺癌患者往往阴阳失调、正气亏虚，并且雄激素水平升高容易加快疾病进展，因此在应用中医药物防治ADT 的相关不良反应时，应注意不要过度使用破血消癥或毒性较强的中药，以及避免使用具有雄激素样或促雄激素样作用的中药[37]。

6 小 结

虽然内分泌治疗在晚期前列腺癌中的疗效获得多方认可，但不可否认的是其存在一些负面效果。除了药物常见的肝肾、胃肠道毒性等副作用外，可能由于治疗期间改变了体内的激素水平，内分泌治疗对患者脂质代谢、胰岛素抵抗，甚至部分神经、精神方面也存在一定影响。这可能会成为患者心脑血管意外或糖尿病进展等结果的潜在危险因素。因此，深入探究内分泌治疗在保证疗效前提下所需要注意的不良反应，结合中医药的优势有针对性地处理，能使患者获得更好的治疗体验。