唐氏综合征合并急性早幼粒细胞白血病一例及文献复习

张志坚 傅佳萍 金 晶 罗洪强 陈 哲 封蔚莹

唐氏综合征又称21-三体综合征、先天愚型，是最常见的染色体疾病之一，全世界新生儿中发病率大约为1/800。本病患者有多系统临床表现，包括肌肉骨骼系统、神经系统、心血管系统和血液系统等[1]。本文将浙江省绍兴市人民医院2022 年11 月收治的1 例唐氏综合征合并急性早幼粒细胞白血病的治疗情况进行总结报道，并复习相关文献。

1 临床资料

本文病例报道经浙江省绍兴市人民医院伦理委员会审核通过，批件号：（2023）伦审论第（046）号。

患者男性，24 岁，2022 年11 月因“口腔多发溃疡10 d，发热4 d”就诊于浙江省绍兴市人民医院急诊，当时体温38.1 ℃，血常规：白细胞计数2.19×109/L，中性粒细胞百分比35.5%，血红蛋白57 g/L，血小板计数25×109/L，超敏C 反应蛋白149.18 mg/L，凝血功能正常，新型冠状病毒核酸检测阴性。胸部CT：两肺散在感染性病变，右肺中叶结节。予头孢哌酮舒巴坦抗感染、输注红细胞等治疗后，为进一步诊治收住入院。患者唐氏综合征病史，3 岁时有小肠梗阻后穿孔手术病史，其后间断癫痫发作，长期口服德巴金治疗。入院查体：体温37.2 ℃，痴呆状态，唐氏面容，贫血貌，口腔内多发溃疡伴白斑，两肺散在湿啰音，左手拇指多指畸形，余无殊。入院后行骨髓穿刺术，因患者配合不佳，仅抽取到少量骨髓液。骨髓常规：粒系增生活跃，原粒细胞比例增高，占46.5%，异常早幼粒细胞占20.75%，少量可见Auer 小体，形态学首先考虑急性早幼粒细胞白血病。外周血免疫分型：CD33 表达增强，CD123、CD117、CD9、MPO、CD13 阳性，CD56（66.7%）、CD34（44.9%）部分阳性，CD36、cCD79a、cCD3、CD38、HLA-DR、CD20、CD64、CD10、CD19、CD11c、CD11b 等阴性，检测到异常髓系原幼细胞占有核细胞计数的24.9%，符合急性髓系白血病免疫表型。白血病融合基因：PML-RARA 融合基因（S 型）阳性，PML-RARA（S 型）/ABL1 51.139%。染色体：47，XY，t（15；17）（q22；q21），+21[20]。髓系白血病基因突变NGS 检测：FLT3-ITD 14.13%、NRAS 1.65%、TET2 46.50%、PPM1D 49.41%突变。

诊断：急性早幼粒细胞白血病、唐氏综合征、癫痫、小肠梗阻穿孔术后。给予口服维甲酸20 mg，2 次/d、静脉输注三氧化二砷10 mg/d 标准方案诱导治疗急性早幼粒细胞白血病，口服德巴金治疗癫痫。2022 年12 月16 日复查骨髓常规：原粒细胞2%，早幼粒细胞4.5%。免疫分型：检测到HLA-DR-、CD34-、CD117+、CD13+、CD33+、CD38+、CD56+表型异常早幼粒细胞为54×10-4，占有核细胞计数的0.54%。PML-RARA 融合基因（S 型）转阴性，染色体：47，XY，+21[20]。期间患者并发重症肺部感染，先后予派拉西林舒巴坦、莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、万古霉素、伏立康唑等积极抗感染，疗效不佳。2022 年12 月19 日行支气管镜下诊断性支气管肺泡灌洗，灌洗液呼吸道病原体下一代测序（NGS）检测：肺炎支原体＞1.0×106copies/mL、人类细小病毒B19＞1.0×106copies/mL、耶氏肺孢子菌2.0×104copies/mL、金黄色葡萄球菌＜1.0×104copies/mL、屎肠球菌2.2×105copies/mL，提示多重感染。调整药物为头孢哌酮舒巴坦、万古霉素、卡泊芬净、阿奇霉素、复方磺胺甲噁唑联合抗感染、甲强龙抗炎等治疗后，2023 年1 月12 日复查胸部CT：两肺散在炎性病变，较前明显吸收。患者肺部感染逐渐好转，予出院。院外予口服维甲酸、复方黄黛片巩固治疗白血病，门诊随访病情稳定。

2 讨 论

唐氏综合征有显著的临床特征，患者通常身材矮小、肌肉张力减退、智力残疾，以及表现为鼻梁低、眼距宽、眼裂小、双眼外角向上、耳朵小、张口伸舌的唐氏面容，临床工作中容易识别。进一步行染色体核型分析即可确诊，并据此可将本病分为三种遗传学类型：95%表现为标准型，约5%为易位型和嵌合型。部分患者还表现为先天性心脏缺陷（特别是房室间隔缺陷）、甲状腺功能减退、自身免疫性疾病、十二指肠和小肠闭锁或狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停、癫痫、听力和视力问题、血液学疾病（包括白血病）、复发性感染、焦虑症和早发性阿尔茨海默病，但实体瘤的发生率却较低，这与21 号染色体基因的过度表达保护患者免受癌症相关[2]。本例患者幼儿期间伴有小肠梗阻后穿孔手术及癫痫病史，小肠梗阻或考虑与闭锁或狭窄相关，左手拇指多指畸形，以及现被确诊合并有白血病，均与文献报告一致。

唐氏综合征相关的血液学异常，主要为婴儿期短暂性骨髓增生异常、儿童期白血病发病率增加，其发生急性白血病的风险是普通人群的10～20 倍，其中髓系白血病的风险更高，可达普通人群的150 倍[3]。短暂性骨髓增生异常大多数无需治疗即可自行缓解，20%～30%的患者发展成为白血病，其中最为常见的类型是急性巨核细胞白血病，多发生在年龄小于4岁的患儿[1]。2008 年WHO 髓系肿瘤和急性白血病分类首次将其作为一个单独的分类，并命名为与唐氏综合征相关的骨髓增生，包括短暂性骨髓异常和唐氏综合征相关的髓系白血病[4]。2022 年WHO 第5版造血与淋巴组织肿瘤分类：髓细胞和组织细胞/树突状肿瘤则将其归类于具有生殖系倾向和潜在器官功能障碍的髓系肿瘤[5]。

与唐氏综合征相关的骨髓增生一直被认为与体细胞获得性GATA1 基因外显子2 或3 突变密切相关，并且和21 三体存在协同作用，两者首先诱使短暂性骨髓增生异常的发生，而进一步获得额外突变之后，导致了髓系白血病的发生[6-7]。但进一步的研究发现，即使是GATA1 生殖系突变的唐氏综合征患儿或获得性21 三体的患儿，也发生了急性巨核细胞白血病，其白血病的特征与唐氏综合征相关的髓系白血病的特征重叠，包括发病年龄小于4 岁、独特的免疫表型、复杂的核型、基因表达模式和药物敏感性等等。这些发现表明生殖系GATA1 突变似乎也参与了与唐氏综合征相关的骨髓增生的发生[8]。Roberts 等[9]前瞻性分析了200 例唐氏综合征新生儿的GATA1突变情况，通过Sanger 测序发现有8.5%突变，又在88 例通过Sanger 测序未检测到该突变的新生儿中，运用NGS 测序发现有18 例存在突变，占比20.4%。而在一项马来西亚唐氏综合征相关髓系疾病儿童队列中，通过分析发现在29 例患儿中GATA1 突变可达42.9%[10]。

本文患者儿童期没有白血病病史，是否婴儿期有短暂性骨髓增生异常已无法明确。白血病初期我们对其进行了髓系白血病42 种基因NGS 检测，提示FLT3-ITD、NRAS、TET2、PPM1D 基因不同比例突变，但因检测panel 未涵盖GATA1 基因，故无法明确我们患者GATA1 基因突变情况。FLT3-ITD、NRAS、TET2 等基因突变在疾病早期或晚期不同程度地影响着急性髓系白血病的生成和发展[11]。而PPM1D 基因的突变和扩增在2000 年后逐渐被发现和重视，其是一种体细胞突变而非生殖系突变，在调节DNA 损伤修复中发挥作用，过表达将钝化DNA 损伤反应，以促进恶性转化，在乳腺癌、甲状腺癌等多种实体瘤中被确定为原癌基因。在造血干细胞中早先PPM1D基因可能以较低的突变频率存在，特定的诱因下该突变得以扩张并促使了白血病的生成[12-13]。

唐氏综合征相关的髓系白血病对化疗药物高度敏感，特别是阿糖胞苷。因此，与非唐氏综合征髓系白血病患者相比有更高的治愈率[3]。但唐氏综合征合并急性早幼粒细胞白血病的报告国内外均很少。冉云霓等[14]报道了21 例年龄在4 天至11 岁不等的唐氏综合征相关急性白血病，其白血病类型中没有急性早幼粒细胞白血病，国内也未见有其他作者报道。急性早幼粒细胞白血病作为急性髓系白血病的一种，其特征为伴有t（15；17）（q22；q21）这一染色体异常，并形成融合基因PML-RARA，也有少见如FIP1L1-RARA、TNRC18-RARA 等融合基因的报道[15-16]。疾病初期，大部分患者由于血小板减少和弥漫性血管内溶血导致凝血障碍，存在极大的危及生命的出血风险。维甲酸和三氧化二砷的引入，以及支持治疗的进步，使患者的出血风险大为降低，首次化疗后完全缓解率达到90%以上，长期生存率85%以上，大大改善本病临床预后，成为急性早幼粒细胞白血病的一种标准治疗方案[17]。

唐氏综合征并发的急性早幼粒细胞白血病似乎与其他唐氏综合征相关的髓系白血病类型不同，其GATA1 突变频率不高，对化疗药物的敏感性也不如后者，其生物学特性和治疗上更接近于普通的急性早幼粒细胞白血病[18]。本例患者也如文献报告的一样，应用维甲酸与三氧化二砷的治疗方案取得了成功。但对于唐氏综合征患者而言，无论并发何种类型白血病，因自身免疫的缺陷以及具有复发性感染的特点，其治疗过程中（特别是骨髓抑制期间）并发的感染都会对患者生存造成威胁，特别是呼吸道相关感染。本例患者治疗过程中，合并重度肺部感染，常规抗生素治疗效果不佳，行支气管镜下诊断性支气管肺泡灌洗，灌洗液呼吸道病原体NGS 检测后明确为多重感染，积极调整用药后肺部感染逐渐好转。同时，对于该类患者，因其自身临床症状复杂，平时口服药物种类可能较多，尚需特别注意药物之间的相互作用。