蛋白S缺乏症的PROS1基因突变并临床异质性表现一例

魏欣雨 王娟 谭榜云 李子坚

摘要：蛋白S活性降低是静脉血栓栓塞的高危因素之一。遗传性蛋白S缺乏症是由PROS1基因突变引起的常染色体显性遗传病。本文报道1例PROS1基因突变的女性患者，测序发现在PROS1基因第3外显子中c.292 G>T。谱系分析显示该突变可能源自于患者的母亲。经查询PROS1基因突变数据库及文献检索，证实这个突变为国际首次报道。

关键词：突变；PROS1；蛋白S缺乏症

中图分类号： R559  文献标志码： B  文章编号：1000-503X（2023）05-0863-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15541

PROSI Mutation With Clinical Heterogeneity in Protein S Deficiency：Report of One Case

WEI Xinyu1，WANG Juan1，TAN Bangyun2，LI Zijian1，3

1First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2Department of Laboratory，3Department of Hematology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding author：LI Zijian  Tel：0931-8356912，E-mail：ldyy_lizj@lzu.edu.cn

ABSTRACT：Reduced protein S activity is one of the high-risk factors for venous thromboembolism.Hereditary protein S deficiency is an autosomal dominant disorder caused by mutations in the PROS1 gene.We reported a female patient with a mutation of c.292 G>T in exon 3 of the PROS1 gene，which was identified by sequencing.The genealogical analysis revealed that the mutation probably originated from the patients mother.After searching against the PROS1 gene mutation database and the relevant literature，we confirmed that this mutation was reported for the first time internationally.

Key words：mutation；PROS1；protein S deficiency

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：863-866

蛋白S是由肝细胞产生的维生素K依赖性糖蛋白，在抗凝过程中起重要作用［1］。蛋白S作为活化蛋白C的辅助因子，参与活化凝血因子Ⅴ和Ⅷ的降解途径，此外，其通过与C4b结合蛋白结合在补体途径中发挥作用［2］。遗传性蛋白S缺乏症（protein S deficiency，PSD）是导致亚洲人群静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的常见因素［3］。PSD通常是由蛋白S基因PROS1突变引起。PROS1基因位于第3号常染色体长臂（3q11.2），总长度约为101 kbp，由15个外显子和14个内含子组成［4］。截至2023年1月，人类基因突变数据库（human gene mutation database，HGMD）收录505种PROS1基因变异。本文报道1例深静脉血栓形成的PSD患者，其PROS1基因存在杂合突变（c.292 G>T），此突变系国际首次报道。

临床资料

患者女，20岁，主诉“黑便伴腹痛4 d”，于2021年7月就诊于兰州大学第一医院急诊科。腹部增强CT示门静脉主干、肠系膜上静脉及其分支和脾静脉内血栓形成，伴绞窄性肠梗阻，故行小肠部分切除术及术后低分子量肝素抗凝治疗，出院后改为口服利伐沙班抗凝预防血栓形成。易栓症筛查结果显示蛋白S活性0.23（参考值范围0.76～1.35），蛋白C 1.10，抗凝血酶0.93。

患者行下一代测序和Sanger测序鉴定出1个新的PROS1基因杂合突变（c.292 G>T）。采用Sanger测序在直系亲属和兄弟中验证突变，结果显示在先證者（Ⅱ-1）和母亲（Ⅰ-1）中发现PROS1基因c.292 G>T突变，其父亲（Ⅰ-2）和兄弟（Ⅱ-2）中未发现突变（图1A）。家族史回顾显示，患者父母和弟弟均未出现相关临床表型（图1B）。患者母亲蛋白S活性0.475（参考值范围0.635～1.490），蛋白C 1.02（参考值范围0.70～1.40）。

先证者在来自chr3：93646132（基因组版本：hg19）的转录本NM_001314077的第3外显子中发现PROS1基因292位点碱基G突变为T。查询HGMD专业版数据库（http：//www.hgmd.org）、Clinvar数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar）、基因组聚集数据库（https：//gnomad.broadinstitute.org）东亚人群中均无收录。采用SIFT和Polyphen-2软件无法预测该位点蛋白结构。Mutation Taster致病性预测软件（http：//www.mutationtaster.org）预测该突变致病性为A级（评分1分）。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南［5］，将c.292 G>T评级为可能致病变异（PVS1+PM2_Supporting）。

根据测序报告，在美国国家生物技术信息中心网站（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov）寻找chr3：93646132位点，获得基因组比对结果。下载第1个序列的Genbank文件导入SnapGene软件分析。杂合突变c.292 G>T对应基因编码序列第65位密码子从野生型编码谷氨酸的GAA（图2A）突变为TAA（图2B），而TAA为终止密码子，突变后的蛋白质翻译提前终止，导致PROS1基因无法编码正常功能的蛋白质。

讨论

本研究报道1例临床表现为深静脉血栓并携带PROS1基因突变的女性患者。遗传性易栓症存在显著的种族差异，亚洲地区人群以抗凝蛋白缺陷为主，包括抗凝血酶缺乏症、蛋白C缺乏症、PSD等［6］。PROS1基因突变常引起蛋白S活性和功能发生改变，其基因突变谱在中国、日本和韩国人群中有所差异［7］。一些针对中国PSD家系的研究总结了中国人群PSD的临床特征，并报道了一些新的突变位点。Tang等［8］研究发现华中地区40例PSD血栓性疾病患者中的20种不同PROS1基因突变，其中包括15种新突变。Li等［9］研究中国53个不相关PSD家系，在48例先证者中检测到36种PROS1基因突变，包括16种新突变，并首次发现3个热点突变（Glu67Ala、Arg561Trp和Tyr560）。Zhang等［10］发现一种HGMD未收录的新型PROS1基因突变，提示PROS1基因突变的多样性。

本例患者及其母亲均携带PROS1基因突变，且蛋白S活性降低，然而只有患者出现VTE，提示本例为常染色体显性遗传病，PROS1基因突变可引起蛋白S活性降低，但不一定发生易栓症。基因-环境相互作用学说解释了在特定环境条件下基因与环境共同影响了特定患者血栓形成的发生与发展［11］。目前建议VTE的风险评估应综合生物标志物识别、基因筛选和多种危险因素分析，而不是简单地归因于某种单一因素［12］。

常见引起VTE的危险因素包括手术创伤、口服避孕药、激素替代、妊娠、恶性肿瘤、感染和某些炎症状态等［13-15］。本例患者无相关危险因素，但体重指数（body mass index，BMI）为30.9 kg/m2，其母亲BMI为22.5 kg/m2。研究发现，BMI过高不仅是有基础病患者血栓形成的危险因素，在正常人群中也会增加血栓形成的风险［16-17］。肥胖作为VTE的危险因素之一，与静脉淤血、静脉系统内皮细胞损伤和血液高凝状态等多种因素相关。对于肥胖症患者，高腹内压和股静脉低血流速率会增加静脉回流受阻的风险，从而促进深静脉血栓形成［13］。Gregson等［18］研究表明不同的肥胖标志物（BMI、腰臀比和腰围）与血栓发生呈正相关。BMI>30 kg/m2者血栓发病率为2.01/1000［19］，显著高于BMI正常人群［20］。此外，腹型肥胖者（腰圍男性＞94 cm，女性＞80 cm）与血栓发生关系更密切［21］，腰围可作为预测血栓疾病的独立危险因素。肥胖人群BMI每增加10 kg/m2，血栓复发的风险增加24%［22］。此外，VTE的风险因素还与性别有关，与男性相比，人体肥胖指数（包括体重、BMI、腰围、臀围、脂肪百分比等）对女性VTE影响更大［23］。本例患者及其母亲都有PSD遗传学异常及蛋白S活性减低，而肥胖可能诱发血栓形成，导致不同的临床表型。

综上，本研究结果表明PROS1基因突变谱的多样性和临床表型的异质性，VTE的发生受到基因、性别、BMI等多种因素的影响。对于无明显诱因但蛋白S活性测定异常的VTE患者，建议对患者及亲属进行PROS1基因测序，以便及时发现可能的致病突变。

参考文献

［1］Castoldi E，Hackeng TM.Regulation of coagulation by protein S[J].Curr Opin Hematol，2008，15（5）：529-536.DOI：10.1097/MOH.0b013e328309ec97.

［2］Teraz-Orosz A，Gierula M，Petri A，et al.Laminin G1 residues of protein S mediate its TFPI cofactor function and are competitively regulated by C4BP[J].Blood Adv，2022，6（2）：704-715.DOI：10.1182/bloodadvances.2021005382.

［3］Jin X，Kinoshita S，Kuma H，et al.Reduced activity of protein S in plasma：a risk factor for venous thromboembolism in the Japanese population[J].Clin Appl Thromb Hemost，2021，27：10760296211033908.DOI：10.1177/10760296211033908.

［4］García de Frutos P，Fuentes-Prior P，Hurtado B，et al.Molecular basis of protein S deficiency[J].Thromb Haemost，2007，98（3）：543-556.

［5］中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断与防治中国指南（2021年版）[J].中华血液学杂志，2021，42（11）：881-888.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.11.001.

［6］Richards S，Aziz N，Bale S，et al.Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants：a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J].Genet Med，2015，17（5）：405-424.DOI：10.1038/gim.2015.30.

［7］Zhu T，Ding Q，Bai X，et al.Normal ranges and genetic variants of antithrombin，protein C and protein S in the general Chinese population.Results of the Chinese hemostasis investigation on natural anticoagulants study I group[J].Haematologica，2011，96（7）：1033-1040.DOI：10.3324/haematol.2010.037515.

［8］Tang L，Jian XR，Hamasaki N，et al.Molecular basis of protein S deficiency in China[J].Am J Hematol，2013，88（10）：899-905.DOI：10.1002/ajh.23525.

［9］Li L，Wu X，Wu W，et al.Clinical manifestation and mutation spectrum of 53 unrelated pedigrees with protein S deficiency in China[J].Thromb Haemost，2019，119（3）：449-460.DOI：10.1055/s-0038-1677031.

［10］Zhang Y，Yang H，Chen Q，et al.A novel PROS1 mutation，c.74dupA，was identified in a protein S deficiency family[J].Thromb Res，2016，148：125-127.DOI：10.1016/j.thromres.2016.11.003.

［11］Rosendaal FR.Venous thrombosis：a multicausal disease[J].Lancet，1999，353（9159）：1167-1173.DOI：10.1016/s0140-6736（98）10266-0.

［12］Albertsen IE，Piazza G，Goldhaber SZ.Lets stop dichotomizing venous thromboembolism as provoked or unprovoked[J].Circulation，2018，138（23）：2591-2593.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036548.

［13］Vilahur G，Ben-Aicha S，Badimon L.New insights into the role of adipose tissue in thrombosis[J].Cardiovasc Res，2017，113（9）：1046-1054.DOI：10.1093/cvr/cvx086.

［14］Barcellona D，Marongiu F，Grandone E.Contraceptives and thrombosis：an intertwined revolutionary road[J].Semin Thromb Hemost，2023.DOI：10.1055/s-0043-1764382.

［15］Pastori D，Cormaci VM，Marucci S，et al.A comprehensive review of risk factors for venous thromboembolism：from epidemiology to pathophysiology[J].Int J Mol Sci，2023，24（4）：3169.DOI：10.3390/ijms24043169.

［16］Morange PE，Alessi MC.Thrombosis in central obesity and metabolic syndrome：mechanisms and epidemiology[J].Thromb Haemost，2013，110（4）：669-680.DOI：10.1160/TH13-01-0075.

［17］Iglesias Morcillo M，Freuer D，Peters A，et al.Body mass index and waist circumference as determinants of hemostatic factors in participants of a population-based study[J].Medicina（Kaunas），2023，59（2）：228.DOI：10.3390/medicina59020228.

［18］Gregson J，Kaptoge S，Bolton T，et al.Cardiovascular risk factors associated with venous thromboembolism[J].JAMA Cardiol，2019，4（2）：163-173.DOI：10.1001/jamacardio.2018.4537.

［19］Tsai AW，Cushman M，Rosamond WD，et al.Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence：the longitudinal investigation of thromboembolism etiology[J].Arch Intern Med，2002，162（10）：1182-1189.DOI：10.1001/archinte.162.10.1182.

［20］Caiano LM，Costanzo S，Panzera T，et al.Association between body mass index，waist circumference，and relative fat mass with the risk of first unprovoked venous thromboembolism[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2021，31（11）：3122-3130.DOI：10.1016/j.numecd.2021.07.018.

［21］Yuan S，Bruzelius M，Xiong Y，et al.Overall and abdominal obesity in relation to venous thromboembolism[J].J Thromb Haemost，2021，19（2）：460-469.DOI：10.1111/jth.15168.

［22］Kernan WN，Inzucchi SE，Sawan C，et al.Obesity：a stubbornly obvious target for stroke prevention[J].Stroke，2013，44（1）：278-286.DOI：10.1161/STROKEAHA.111.639922.

［23］Brink A，Elf J，Svensson PJ，et al.Sex-specific risk factors for deep venous thrombosis and pulmonary embolism in a population-based historical cohort study of middle-aged and older individuals[J].J Am Heart Assoc，2023，12（5）：e027502.DOI：10.1161/JAHA.122.027502.

（收稿日期：2023-02-23）