重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症以阴性症状为主的不同性别患者疗效的影响

洪小梅

（垫江县精神卫生中心精神科，重庆 408300）

精神分裂症阴性症状是造成患者不良结局的重要指征之一，其神经生物学机制较为复杂，难以用一种生物学假说来解释。目前除予以抗精神药物治疗外，非药物治疗在该疾病中也占据一定地位。重复经颅磁刺激（rTMS）可通过体外线圈产生的高磁通量磁场变化对大脑特定区域进行刺激，其作为一种神经调控技术已被广泛用于抑郁症、精神分裂症等精神疾病治疗中[1-2]。在精神分裂症的许多研究中，都将频率、间隔时间等rTMS 参数作为治疗效果的调节因素。BOER 等[3]强调了另一个关键的、经常被忽视的影响rTMS 治疗结果的因素——性别。在精神分裂症的早期概念中已经注意到该疾病的流行病学和临床症状中存在一些性别差异，在许多认知测试中也证实存在性别差异，舒畅等[4]研究显示，抗精神病药物治疗的精神分裂症患者对药物的反应性存在性别差异，这种性别差异是否会影响rTMS 的疗效仍不清楚。基于此，本研究旨在探究rTMS 对精神分裂症以阴性症状为主的不同性别患者的疗效差异，为rTMS 的治疗提供一定理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2021 年1 月至2022 年9月垫江县精神卫生中心收治的80 例精神分裂症阴性症状患者的临床资料，根据性别分组，男性40 例为男性组，女性40 例为女性组。男性组患者年龄20～53 岁，平均（42.26±7.35）岁；病程1～8 年，平均（4.65±1.68）年；受教育年限8～15 年，平均（11.25±2.02）年。女性组患者年龄20～55 岁，平均（42.98±7.44）岁；病程1～8 年，平均（4.77±1.76）年；受教育年限8～15 年，平均（11.32±2.10）年。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[5]中精神分裂症的诊断标准，且患者为阴性症状：情感迟钝、情感退缩、情感交流障碍等；年龄20～60 岁；阳性与阴性症状量表（PANSS）评分[6]＞ 76 分。排除标准：颅内有金属植入物或颅内手术史；治疗期间患有严重的躯体疾病；既往存在药物滥用史；器质性脑损伤史。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的相关要求。

1.2 治疗方法两组患者均进行利培酮、氯氮平及阿立哌唑联合用药并行rTMS 治疗，①常规药物方案。根据患者病情，口服利培酮片（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20050160，规格：1 mg/片），起始剂量1 mg/次，1～2 次/d，1 周后增加至2～4 mg/d，2 周后增加至4～6 mg/d 后维持药量，用药最多不可超过10 mg/d；口服氯氮平片（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H32023125，规格：25 mg/片），起始剂量25 mg/次，2～3 次/d，后可按照患者病情逐渐增至200～400 mg/d，维持剂量为100～200 mg/d，用药最多不可超过600 mg/d；阿立哌唑片（上海上药中西制药有限公司，国药准字H20041506，规格：5 mg/片）口服，起始剂量10 mg/次，1 次/d，后按照根据个体的疗效和耐受性情况逐渐增至30 mg/d，维持剂量为30 mg/d，用药最多不可超过30 mg/d。②rTMS 治疗方案。治疗仪器：使用经颅磁刺激治疗仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，鄂械注准20142091249，型号：YRD CCY- ⅢB）及配置的“8”字形线圈，频率设置为1 Hz。刺激部位选取左侧前额叶背外侧区，强度设置为50%运动阔值，5 次/周，持续时间30 min/次，持续治疗12 周。为了保证干预方法的一致性，尽可能排除干扰因素，保证研究数据的质量，由1 名工作经验丰富的专职治疗护士进行操作，并于治疗前及治疗结束时进行血常规、生化系列及心电图、脑电图检查。且治疗期间严格要求患者避免服用除精神科对症治疗药物以外的其他类型药物。

1.3 观察指标①临床症状。治疗前后，采用PANSS 中包括阳性症状（7 项）、阴性症状（7 项）、一般精神病理（16 项）3 个方面评估临床症状，每项1～7 分，评分越高提示症状越严重。②血清生化指标。治疗前后分别抽取患者空腹外周静脉血5 mL，以15 cm 半径，3 000 r/min 转速进行5 min 离心处理后，取上层血清，保存于-80 °C 冰箱中待检测。采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脑源性神经营养因子（BDNF）、白细胞介素-6（IL-6）水平。③社会功能。治疗前后采用住院精神病人社会功能评定量表（SSPI）[7]评估社会功能，总分0～48 分，得分越低，提示社会功能越差。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 统计学软件分析数据，计数资料以[ 例(%)] 表示，采用χ2检验；计量资料经K-S 法检验符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床症状比较与治疗前比，治疗后两组患者阳性症状、阴性症状、一般精神病理评分均降低，且女性组低于男性组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床症状评分比较(分，±s)

表1 两组患者临床症状评分比较(分，±s)

组别例数阳性症状阴性症状一般精神病理治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后男性组4019.69±3.2617.77±4.02*29.68±4.6519.98±5.30*44.23±7.0341.26±6.25*女性组4019.25±3.6515.92±3.98*29.44±5.0216.28±4.98*44.26±6.9838.26±5.98*t 值0.5692.0680.2223.2180.0192.193 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 两组患者血清生化指标比较与治疗前比，治疗后两组患者血清TNF-α、IL-6 水平均降低，且女性组低于男性组；血清BDNF 水平均升高，且女性组高于男性组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清生化指标比较( ±s)

表2 两组患者血清生化指标比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；BDNF：脑源性神经营养因子；IL -6：白细胞介素-6。

组别例数TNF-α(ng/mL)BDNF(ng/mL)IL -6(ng/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后男性组4020.69±3.2615.37±4.22*19.68±4.6533.38±5.30*30.49±4.1323.31±5.09*女性组4020.61±3.3113.16±5.19*19.44±5.0236.28±4.98*30.51±4.1420.27±6.15*t 值0.1092.0900.2222.5220.0222.408 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 两组患者社会功能评分比较与治疗前比，治疗后两组患者社会功能评分均升高，且女性组高于男性组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者社会功能评分比较(分，±s)

表3 两组患者社会功能评分比较(分，±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别例数日常生活能力动性和交往情况社会性活动技能治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后男性组406.44±1.328.35±1.02*11.68±2.3514.98±2.12*9.23±1.1111.26±2.25*女性组406.25±1.349.98±1.98*11.44±2.0216.44±2.28*9.26±1.2813.27±2.98*t 值0.6394.6290.4902.9660.1123.404 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 讨论

现阶段，rTMS 越来越多被应用于精神抑郁症、精神分裂症幻听等精神科学领域，同时在精神分裂症阴性症状治疗中亦开始成为研究热点。大脑在结构、细胞及网络水平上的差异可能导致性别对精神分裂症的易感性。另外，性激素水平在精神分裂症的病理生理学中具有一定作用，可对功能性神经网络水平进行调节而发挥作用。目前关于rTMS 对精神分裂症以阴性症状为主的不同性别患者疗效分析较少。因此，本研究将精神分裂症阴性症状患者的性别作为考察对象，分析rTMS 治疗的疗效差异。

rTMS 作为无创性物理疗法，能在减轻患者生理、心理负担前提下发挥相应的物理治疗效用。本研究选择抗精神药物作为基础治疗，在治疗过程中根据患者实际情况使用典型或非典型抗精神病药物，在此基础予以rTMS 治疗。磁场脉冲是rTMS 发挥物理治疗作用的理论基础，所产生的交变电磁可直达大脑深层组织，并形成交流电波，直接作用于脑细胞，从而促使细胞通透性，更顺利地传递细胞内外物质；此外，rTMS 还可以通过谐振机制使大脑γ 共振活动进一步增强，以提高具有记忆、逻辑思维等高级认知活动，有助于触发高级认知活动，进一步改善精神分裂症症状。

为进一步分析rTMS 在不同性别患者中的疗效差异，本研究从PANSS 各维度评分、血清生化指标及社会功能综合评价，结果显示，两组患者治疗后PANSS 量表、SSPI量表评分均较治疗前有明显改善，但在女性组中改善更为显著，提示rTMS 的治疗效果存在性别差异，具体而言，该结果提示女性更能在rTMS 治疗中获益更多。一项回顾性研究评估了接受rTMS 治疗难治性抑郁症患者的结果数据发现，年龄、性别、运动阈值、刺激强度、每次疗程的总脉冲数和疗程总数这些变量中，性别对治疗结果的影响最大[8]。由此说明，rTMS 的疗效可能存在性别差异。在颅面解剖学方面，rTMS 线圈到皮质目标的距离是影响治疗效果的最重要的变量之一，对于给定的脉冲强度，相较于远离头皮位置的大脑区域（例如额极），靠近头皮的皮质区域（例如运动皮质）接收到的电场更强。

BDNF 为神经营养因子，在神经元修复过程中具有重要地位，IL-6 及TNF-α 炎症细胞因子能作用于中枢神经细胞，促使机体脑内系统发生紊乱，加重疾病，对患者社会功能造成不同程度的影响。本研究中，治疗后两组患者血清TNF-α、IL-6 水平均降低，且女性组均低于男性组；BDNF 均升高，且女性组高于男性组，提示女性患者在rTMS 治疗中能够更有效恢复大脑神经系统功能平衡，减轻机体炎症水平。有研究显示，精神分裂症患者的海马体积与疾病持续时间有关，认为男性在发病时相对于同性正常对照者而言海马体积缩小，女性患者在疾病发作时则显示出正常的海马体大小[9]。在激素水平方面，低雌激素或男性相比，高雌激素时期或女性患者单次10 Hz 左侧前额叶背外侧区rTMS 能诱发更高兴奋性[10]。这些研究在神经解剖学、激素水平上阐述了rTMS 疗效性别差异的可能机制。

综上，相较于男性精神分裂症阴性症状患者，女性患者在rTMS 治疗中更能获益，临床症状及社会功能改善、炎症水平降低更明显。本研究样本量相对较少，仍需后期进一步扩大样本量深入研究。