重度子痫前期应用血塞通胶囊的临床疗效观察及作用机制探析

胡瑜，杨风，祝欣欣，孙学文，马静蕊，周晨

1河南省邓州市中心医院妇产科，邓州 474150；2郑州大学第一附属医院妇产科，郑州 450000

重度子痫前期是妊娠期高血压疾病发展中的重要病理过程之一，若不及时采取有效措施进行治疗，可发展至子痫，导致患者出现抽搐、昏迷，并易诱发多器官损伤，增加患者死亡风险［1］。有研究发现［2-4］，重度子痫前期患者机体凝血机制易出现失衡现象，血液多呈现高凝状态，并可能对母婴结局产生严重不良影响，因此常需给予抗凝治疗。低分子肝素治疗重度子痫前期的临床疗效较佳，可通过选择性抑制凝血因子Xa的活性而改善母体高凝状态，进而改善妊娠结局，但仍有部分患者疗效欠佳［5］，临床仍需进一步探寻更为有效的治疗方案。中医药在改善机体凝血功能方面具有一定的优势。血塞通胶囊的主要成份为三七总皂苷，具有活血祛瘀、通脉活络、抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用。有研究指出［6］，该药可降低血液黏稠度，治疗重度子痫前期疗效较佳，且对血管内皮有较好的保护作用，能有效改善机体凝血功能及母婴结局。基于此，本研究对血塞通胶囊联合低分子肝素治疗重度子痫前期患者的临床疗效进行观察并探讨其作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年2月～2022年3月某院收治的重度子痫前期患者260例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组130例。对照组：年龄20～39岁，平均年龄为（29.97±5.24）岁；孕周为25～35周，平均孕周为（30.84±2.60）周；身体质量指数（body mass index，BMI）为19.04～27.20kg/m2，平均BMI为（23.04±1.47）kg/m2；单胎妊娠126例，双胎妊娠4例。观察组：年龄20～39岁，平均年龄为（29.51±4.72）岁；孕周为25～34周，平均孕周为（30.33±2.45）周；BMI为18.47～26.99kg/m2，平均BMI为（23.02±1.52）kg/m2；单胎妊娠124例，双胎妊娠6例。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》，并由医院伦理委员会批准同意（伦理批号：sqdy20190289）。

纳入标准：①根据《妇产科学》（第9版）［7］，符合重度子痫前期临床诊断标准者。符合以下任意一项即可诊断为重度子痫前期：收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg（卧床休息，两次测量间隔至少4h）；血小板减少（血小板计数＜100×109/L）；肝功能损害（血清氨基转移酶水平超过正常值的2倍），出现不能用其他疾病解释的严重持续性右上腹或上腹疼痛，或二者均存在；肾功能损害（血肌酐水平大于1.1mg/dl或无其他肾脏疾病时肌酐水平超过正常值的2倍）；肺水肿；新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍。②妊娠34周前（包含34周）发病者。③对本研究所用药物无过敏反应者。④无意识或精神障碍者。⑤对本研究知情同意者。

排除标准：①合并其他妊娠期疾病者及感染性疾病者。②肝肾功能不全者。③存在出血倾向者。④具有血栓病史者。⑤近两周有抗凝药物使用史者。

1.2 治疗方法

患者入院后，依据《妇产科学》（第9版）［7］中的用药指南给予解痉、稳定血压、促胎肺成熟等常规治疗。对照组在常规治疗的基础上加用低剂量的低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，规格0.5ml∶5000Axa单位），0.3ml/次，qd，皮下注射。观察组在对照组治疗基础上口服血塞通胶囊（云南维和药业股份有限公司，国药准字Z53021143，规格50mg），50mg/次，qd，温水送服。两组均连续治疗5天。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

根据《妇产科学》（第9版）［9］制定标准。其中，显效：治疗后患者的临床症状全部消失，血压恢复正常，尿蛋白减少1+；有效：治疗后患者的临床症状明显改善，血压明显降低，尿蛋白减少1+以上；无效：未能达到上述标准者。临床治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2凝血功能指标

分别于治疗前后的清晨7～9点，采集两组空腹静脉血6ml，采用ACL7000型血凝仪（美国贝克曼库尔特公司）检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）。相关试剂盒购自江西艾博因生物科技有限公司。

1.3.3 血脂代谢指标

采用胆固醇氧化酶法测定总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）；采用直接法测定低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。试验所用相关试剂均购自上海羽朵生物科技有限公司。

1.3.4 氧化应激指标与炎症因子

采用酶联免疫吸附法测定氧化应激指标［超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）］及炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平。试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。

1.3.5 血管内皮因子

采用酶联免疫吸附法测定内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平，试验所用相关试剂购自上海化邦生物科技有限公司；采用硝酸还原酶法测定一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，试验所用相关试剂购自上海雅吉生物科技有限公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理与分析。计数资料以n（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，符合正态分布，方差齐，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组的临床治疗总有效率（96.15%）高于对照组（88.46%，P＜0.05）（表1）。

表1 两组临床疗效比较 n=130，n（%）

2.2 凝血功能指标

治疗前，两组PT、APTT、TT水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组PT、APTT、TT均较治疗前明显延长（P＜0.05），且观察组各指标均长于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组凝血功能指标比较 n=130，±s，s

表2 两组凝血功能指标比较 n=130，±s，s

PT：凝血酶原时间；APPTT：活化部分凝血活酶时间；TT：凝血酶时间；与同组治疗前比较，a：P＜0.05。下同

PT APTT TT治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 11.55±0.64 12.45±0.62a 30.72±1.92 34.10±2.02a 12.35±0.93 13.89±1.17a观察组 11.46±0.73 12.85±0.60a 30.30±1.80 35.97±2.42a 12.45±1.04 14.38±0.87a t值 1.057 5.286 1.820 6.764 0.817 3.832 P值 0.292 ＜0.001 0.070 ＜0.001 0.415 ＜0.001组别

2.3 血脂代谢指标

治疗前，两组TC、TG、LDL-C比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组TC、TG、LDL-C均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组各指标均低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组血脂代谢指标比较 n=130，±s，mmol/L

表3 两组血脂代谢指标比较 n=130，±s，mmol/L

TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

TC TG LDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 12.22±3.07 9.08±0.71a 5.75±0.99 3.03±0.69a 10.25±1.66 5.64±0.87a观察组 11.53±2.88 8.39±0.64a 5.62±1.14 2.63±0.49a 10.39±1.82 4.84±0.79a t值 1.869 8.230 0.982 5.389 0.648 7.762 P值 0.063 ＜0.001 0.327 ＜0.001 0.518 ＜0.001组别

2.4 氧化应激与炎症因子

治疗前，两组SOD、MDA、TNF-α水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组SOD水平较治疗前升高（P＜0.05），MDA、TNF-α水平较治疗前降低（P＜0.05）；观察组SOD水平高于对照组（P＜0.05），MDA、TNF-α水平低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组氧化应激与炎症因子比较 n=130，±s

表4 两组氧化应激与炎症因子比较 n=130，±s

SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

SOD（U/ml） MDA（nmol/L） TNF-α（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 88.02±9.90 112.67±10.66a 9.51±1.75 5.80±0.83a 43.87±3.89 23.95±2.46a观察组 88.78±9.87 119.15±9.74a 9.87±1.79 5.08±1.01a 44.29±5.10 20.80±2.12a t值 0.620 5.117 1.640 6.280 0.746 11.060 P值 0.536 ＜0.001 0.102 ＜0.001 0.456 ＜0.001组别

2.5 血管内皮因子

治疗前，两组ET-1、NO水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组ET-1水平较治疗前降低（P＜0.05），NO水平较治疗前升高（P＜0.05）；观察组ET-1水平低于对照组（P＜0.05），NO水平高于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组血管内皮因子比较 n=130，±s

表5 两组血管内皮因子比较 n=130，±s

ET-1：内皮素-1；NO：一氧化碳

ET-1（pmol/L） NO（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 536.87±47.11 411.89±51.11a 39.43±7.59 47.00±6.79a观察组 544.12±52.32 383.16±42.57a 41.27±8.65 54.39±7.73a t值 1.171 4.925 1.823 8.189 P值 0.241 ＜0.001 0.070 ＜0.001组别

3 讨论

临床研究表明，患者发展至重度子痫前期时病情已较重，常伴有胎盘组织细胞凋亡、胎盘血流灌注大幅度减少等症状，且病死率较高，严重威胁母婴安全［8-9］。目前该病的发病机制尚不明确，临床上通常以孕妇脏器损伤情况为依据评估是否需要选择终止妊娠，同时需密切监护孕产妇，保证其安全，尽可能延长孕周，促进胎儿生长，避免胎儿死亡。此外，重度子痫前期患者血液呈高凝状态，因此抗凝治疗是治疗方案的重要组成部分之一［10］。

本研究中，治疗后两组PT、APTT、TT均延长，且观察组延长效果更优，提示低剂量低分子肝素联合血塞通在改善血液高凝状态方面的临床疗效较单一应用低分子肝素更好，能更好地改善机体血液循环。低分子肝素常用于治疗各类型血栓性疾病，可有效溶解血栓，改善机体凝血功能，有研究表明低分子肝素在高危孕妇先兆子痫的预防中也具有积极作用［11-12］；血塞通的主要成份是三七总皂苷，其可通过促进纤维蛋白原溶解、抑制血小板聚集、减少血栓素A的生成、降低血黏度、扩张血管和改善机体微循环等多种途径发挥改善机体凝血功能的作用［13-14］。

血脂代谢紊乱在重度子痫前期患者中十分常见，血脂代谢异常可通过内皮细胞功能障碍诱发氧化应激、炎症反应等而诱导内皮细胞损伤，同时还能通过引起胰岛素抵抗、影响脂肪因子分泌等而导致病情进展［15］。本研究中，观察组TC、TG、LDL-C等血脂代谢指标降低更明显，提示血塞通具有调节机体血脂代谢的作用。有研究发现，三七总皂苷可能通过降低高脂血症金黄地鼠的TC、TG、LDL-C水平而调节机体血脂水平，其机制可能与PCSK9-LDLR信号通路有关［16］。

氧化应激、炎症反应和血管内皮损伤也是重度子痫前期的病理变化，氧化应激是引起胎盘功能障碍、血管内皮功能障碍及机体脏器损伤的关键因素，而胎盘缺血、灌注不足时炎症因子会被释放入血、诱发机体炎症反应［17］，这进一步表明了该疾病病理机制的复杂性。本研究中，观察组的治疗总有效率高于对照组，说明血塞通对重度子痫前期患者的治疗效果确切；观察组SOD、MDA、TNF-α和ET-1、NO水平改善程度均优于对照组，提示血塞通还具有改善氧化应激、缓解炎症反应和改善血管内皮功能的作用。有研究表明［18］，三七总皂苷能降低乳酸脱氢酶、MDA水平，同时提高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶水平，其作用机制与上调miR-16表达、靶向抑制下游硫氧还蛋白互作蛋白活性有关。王钢等［19］的研究还发现，三七总皂苷具有抑制炎症细胞因子活性的作用，可减轻单核细胞对内皮细胞的黏附；蒋炜等［20］通过建立内皮细胞损伤模型，发现三七总皂苷能够抑制ET-1 mRNA表达，改善NO和ET-1的合成、分泌，提高内皮细胞功能，对内皮细胞具有较好的保护作用。相关研究与本研究结果一致，提示血塞通治疗重度子痫前期患者具有较高的应用价值。此外在治疗期间两组均未发生不良反应，说明血塞通具有一定的安全性。

本研究尚存在不足之处，即仅观察了低剂量低分子量肝素联合血塞通治疗重度子痫前期在凝血功能、血脂代谢、氧化应激、炎症因子和血管内皮功能等方面的疗效，对于血塞通治疗重度子痫是否具有更广泛的药理作用还需进一步探索，同时药物剂量的合理性优化是否能带来更多的获益也需要在后续研究中证实。

综上所述，重度子痫前期患者在使用低剂量低分子肝素的基础上加用血塞通可有效改善凝血功能指标，同时还可通过调节血脂代谢和氧化应激指标、炎症因子和血管内皮因子水平等多途径提高临床疗效。