左氧氟沙星致光毒性反应1例的药学监护

杨土泉，吴志伟，刘红君，郑洪南，曹珍，林珍珍，陈永春

中国人民解放军南部战区海军第一医院药剂科，湛江 524005

氟喹诺酮类药物左氧氟沙星因其价格低廉、抗菌谱广、抗菌活性强、使用方便，被广泛用于治疗呼吸系统、泌尿系统、消化系统的中重度感染［1］。文献报道其药品不良反应发生率位居抗感染药物之首［2］。虽然左氧氟沙星的不良反应多为轻症［3］，但其可引起机体多个系统的损害，有时也可导致潜在的不可逆转的严重不良反应或致残。我国药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》也多次提醒关注喹诺酮类药物的不良反应，其中较少见左氧氟沙星致光毒性反应相关不良反应的报道。本研究临床药师在临床实践和药学监护过程中发现1例左氧氟沙星氯化钠注射液致光毒性反应的不良反应病例，参与了其中的救治，保障了患者的用药安全。现报道如下。

1 病例概况

患者，男性，20岁，因发热半月，咳嗽、咳血1月余，于2022年4月28日入该院。患者自诉，半个月前无明显诱因出现发热，体温最高达40℃，伴寒战、咳嗽、咳痰，呈阵发性，咳鲜红色血液（约5ml），无胸痛、气促，无盗汗。当地医院胸部计算机断层扫描术（computer tomo-graphy，CT）考虑为双肺感染性病变，并住院输液治疗。治疗后，体温降至正常，咳血痰减少，但咳嗽仍明显，遂来该院就诊。门诊胸部CT示：两肺下叶背段支气管扩张；血常规示：白细胞（white blood cell，WBC）总数10.29×109/L↑、红细胞（red blood cell，RBC）总 数5.90×1012/L↑、中性粒细胞绝对值（NEUT#）7.91×109/L↑、中性粒细胞百分率（NEUT%）76.9%↑。门诊以支气管扩张并咯血收入院，患者精神可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，大小便正常。患者既往体健，无药物、食物过敏史，无吸烟、饮酒史，家族中无传染病及遗传病史。体格检 ：体温37.2℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压134/76mmHg；咽充血，双侧扁桃体未见肿大，双肺呼吸音较粗，双下肺闻及少许湿性啰音，未闻及干性啰音及胸膜摩擦音。入院诊断为支气管扩张伴咯血、肺炎。

2 药学实践与监护

入院后静脉滴注给予注射用哌拉西林钠舒巴坦钠［湘北威尔曼制药股份有限公司，国药准字H20084504，规格0.75g（含哌拉西林0.5g与舒巴坦0.25g）］3g，q12h抗感染治疗；静脉滴注喜炎平注射液（江西青峰药业有限公司，国药准字Z20026249，批号每支装2ml∶50mg；5ml∶125mg；10ml∶250mg）10ml，qd清热解毒；口服肾上腺色腙片（江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H32023285，规格2.5mg）5mg，tid止血；口服乙酰半胱氨酸片（海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080326，规格0.6g）0.6g，bid化痰等对症支持治疗，并完善相关辅助检查。血常规复查示：WBC 11.26×109/L↑、NEUT# 7.87×109/L↑、NEUT% 75.8%↑；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）19mm/h↑；超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）58.37mg/L↑；肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶谱示：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）10.5U/L、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）20.5U/L、球蛋白32.8g/L↑、总胆红素（total bilirubin，TBIL ）15.9μmol/L、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL） 7.5μmol/L↑、总胆固醇（total cholesterol，TC）3.49 mmol/L↓，其余指标均正常。尿粪常规正常。心电图示：①窦性心律。②电轴右偏。③早复极波改变。腹部及泌尿系统彩超示：①肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾、膀胱未见明显异常。②前列腺钙化。头颅MRI示：考虑两侧脑室前角旁散在脱髓鞘灶。经积极治疗后患者病情好转明显，偶有轻咳，无咳痰。5月12日患者停用所有药物，因疫情防控原因滞留医院。5月17日晚患者受凉后再次出现发热，体温最高38.5℃，伴咽痛、声音沙哑、轻咳少量脓痰。体格检 ：咽部充血明显，双肺呼吸音粗，右下方可闻及少许湿性啰音。5月18日血常规示：WBC 10.61×109/L↑、NEUT# 7.26×109/L↑、NEUT% 84.3%↑；腺病毒IgM抗体、柯萨奇病毒IgM抗体、呼吸道合胞病毒IgM抗体、肺炎支原体IgM抗体、肺炎支原体、衣原体IgM抗体均为阴性。考虑为细菌性上呼吸道感染，再次静脉滴注给予注射用哌拉西林钠舒巴坦钠3g，q12h抗感染治疗，喜炎平注射液清热解毒治疗，患者热退，咽痛、声音嘶哑症状有所减轻，但仍咳嗽明显，脓痰较前有所增多，遂于5月23日静脉滴注给予左氧氟沙星氯化钠注射液［第一三共制药（北京）有限公司，国药准字H20103722，规格150ml：左氧氟沙星0.75g与氯化钠1.35g］0.5g，qd加强抗感染治疗。5月24日临床药师药学查房时发现患者口周、面部出现少量皮疹并伴瘙痒，怀疑为药物过敏反应，但患者自述是自己刚换用的洗面奶所致，药师遂嘱患者停用洗面奶，并重点关注该患者。5月25日药师查房时再次发现患者上述症状加重且颈部皮疹也明显增多，遂将此情况反馈给临床医生，并怀疑皮疹可能为药物引起，医生认为患者过敏症状较轻，静脉滴注给予地塞米松磷酸钠注射液（国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020036，规格1ml∶5mg）10mg+氯化钠注射液（湖南科伦制药有限公司，国药准字H43020456，规格100ml∶0.9g）100ml；静脉滴注5%葡萄糖注射液（湖南科伦制药有限公司，国药准字H43020478，规格250ml∶12.5g）250ml+10%葡萄糖酸钙注射液（四川美大华康药业有限公司，国药准字H51023153，规格10ml∶1g）1g；口服马来酸氯苯那敏片（广东恒健制药有限公司，国药准字H44020617，规格4mg）4mg，tid抗过敏治疗。但5月26日患者过敏症状进一步加重，面部及颈部皮肤红肿明显，皮疹较之前明显增多，双手背也可见散在红斑，皮疹高出皮肤且严重瘙痒，皮疹发生部位多以暴露区域为主。临床药师通过分析患者所用药物及详细询问患者情况，发现近期患者在输液结束后有外出散步晒太阳，遂怀疑为左氧氟沙星引起的光毒性反应的可能性较大，建议临床医生停用左氧氟沙星氯化钠注射液并请皮肤科会诊明确病因，临床医生采纳建议。皮肤科医生会诊确定该患者出现的皮疹为左氧氟沙星氯化钠注射液引起的光毒性反应，静脉滴注给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（辽宁海思科制药有限公司，国药准字H20133234，规格40mg）80mg+0.9%氯化钠注射液100ml，qd；静脉滴注葡萄糖注射液250ml+10%葡萄糖酸钙注射液1g，qd；静脉滴注氯化钠注射液250ml+维生素C注射液（瑞阳制药股份有限公司，国药准字H37022063，规格2ml∶0.5g）2g，qd；口服氯雷他定片（扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，国药准字H20080134，规格10mg）5mg，qd；外用糠酸莫米松乳膏（湖北恒安芙林药业股份有限公司，国药准字H20074173，规格10g∶10mg）少量，qd；外用炉甘石洗剂（湖南尔康制药有限公司，国药准字H20153294，规格：复方）少量，tid对症治疗。临床药师对该患者开展相关用药教育和疗效监护，叮嘱其近5天内避免日照及紫外灯照射。经积极抗过敏治疗，患者面部、颈部及手背皮疹逐渐消退、变淡。6月1日，患者面颈部皮肤红肿、瘙痒基本消退，面部、颈部及手背皮疹明显消退、变淡，好转后出院。

3 讨论

3.1 关联性评价

根据药品不良反应的关联性评价标准进行不良反应的关联性评价［4］：①患者使用左氧氟沙星前无皮疹、瘙痒等症状，用药后有日照史，且用药第2天出现口周、面部少量皮疹并伴瘙痒，未停药前症状进行性加重，提示所用药品与药品不良反应的出现有合理的时间关系。②左氧氟沙星氯化钠注射液说明书有光敏感性及光毒性的不良反应，相关文献也有左氧氟沙星致光毒性反应的报道［5-6］。③停用左氧氟沙星氯化钠注射液并给予抗过敏治疗后，患者症状逐渐减轻并好转。之后未再次使用左氧氟沙星，光毒性反应未再次出现。④患者既往使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、喜炎平注射液多次，未出现异常，基本可以排除注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、喜炎平注射液对患者的影响，故该患者的药品不良反应不能用其他联用药物及患者本身疾病因素来解释。因此，该患者出现光毒性的药品不良反应很可能是由左氧氟沙星氯化钠注射液所致。

3.2 左氧氟沙星致光毒性反应的可能机制及治疗措施

光敏反应是指使用药物后，皮肤裸露于光照下，接触光敏物质后产生的皮肤异常反应，可分为光毒性反应和光变态反应两类。其中，光毒性反应是指药物吸收紫外线光能量后从皮肤中释放出来导致皮肤损伤［7］。光敏反应是氟喹诺酮类药物的类反应，该反应的发生与氟喹诺酮类药物本身的化学结构有关，其母环上8位取代基与光毒性有直接关系，若引入卤素如氟元素（F）可使光毒性增加。其中，司帕沙星的光毒性发生率在喹诺酮类药物中最高（7.9%），尽管左氧氟沙星的光毒性发生率较低，但在极少情况下（＜0.05%）也会出现。光敏反应在紫外线波长315～400nm 时最容易发生，喹诺酮类药物产生光敏反应的可能原因包括：①药物在光和氧的作用下，产生了单线态氧，直接引起皮肤损伤。②药物在光降解过程中产生一些有毒的代谢产物或中间体，与机体皮肤蛋白结合产生光敏反应［8］。喹诺酮类药物的光敏反应常以光毒性反应为主，临床表现为手、颜面及其他暴露于光下的皮肤出现红肿，伴瘙痒或灼热感，严重者出现皮肤脱落，甚至起水疱。出现药物光毒性反应的治疗措施包括及时停用可疑药物，并根据诊断选择不同的治疗方法。如口服抗组胺药、外用糖皮质激素软膏或炉甘石洗剂缓解症状等；若光毒性反应症状较严重，可口服或静脉滴注给予糖皮质激素。本例患者在停用可疑药物左氧氟沙星前，尽管给予了抗过敏治疗，但光毒性反应仍进行性加重，直到停用左氧氟沙星后才逐步好转。这充分证实了停用致光毒性药物是治疗成功的关键因素。

3.3 患者的用药教育及疗效监护

本例患者静脉滴注左氧氟沙星第2天即出现口周、面部少量皮疹并伴瘙痒，症状进行性加重，逐渐延展至颈部、双手背等暴露区域，患者误以为是护肤品所致，未引起临床医生重视。临床药师在查房过程中及时发现了该问题，通过详细询问患者，得知患者近期有日光暴露史，结合用药史分析出患者皮肤出现的症状可能为药物光毒性反应，且引起光毒性反应的最可能药物是左氧氟沙星氯化钠注射液，即建议临床医生停用该药。为消除患者的不安情绪及心理负担，临床药师第一时间对患者做了心理辅导及专门的用药教育，详细告知患者左氧氟沙星致光毒性反应的原因，即左氧氟沙星在紫外线激发下可氧化生成活性氧，激活皮肤纤维细胞内络氨酸激酶和蛋白激酶C，继而刺激环氧化酶，增加体内环氧化酶类产物，最终引起皮肤炎症反应［9］。详细的疾病健康教育增强了患者对该药品不良反应的认识，消除了恐惧心理，也树立了治疗的信心。患者光毒性反应的症状较重，需糖皮质激素（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠）治疗且疗程较长，临床药师详细告知患者使用糖皮质激素可能出现的药品不良反应，并密切关注使用激素期间患者的血压、血糖等情况。此外，考虑到葡萄糖酸钙注射液刺激性较大，输注速度要缓慢，反复告知患者输液时不要自行调整输液速度；告知患者静脉滴注过快可能会恶心、呕吐、心律失常，严重者甚至会心脏骤停，以增强患者的依从性，避免再次发生药品不良反应。为避免患者日后再次出现药物光毒性反应，在患者出院前，临床药师针对该患者进行了用药交代：除氟喹诺酮类药物外，胺碘酮、氯丙嗪、多西环素、四环素、氢氯噻嗪、伏立康唑、萘啶酸类、萘普生、吡罗昔康、硫利达嗪等药物也可引起光毒性反应，在使用药物期间及停药后5天内一定要避免日光暴晒，出行需做好防护措施，如使用遮阳伞、涂抹防晒霜、穿可以遮光的衣物或采取夜间服药策略等［10］。经积极治疗，患者皮肤光毒性反应逐渐好转，且未再次出现药品不良反应。

4 小结

尽管左氧氟沙星引起光毒性反应的发生率很低，但仍应引起重视。临床应严格掌握喹诺酮类药品的适应症，详细了解药品的用法用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用、特殊人群用药等信息。药师要充分运用药学思维，帮助解决临床问题，利用专业所长对患者进行全程药学监护，如用药初期建议护理人员在左氧氟沙星注射液输液瓶外加遮光袋同时使用避光输液器，可以有效滤除日光中的紫外线，有利于防范药物光敏反应的发生［6，10］；同时提醒患者使用喹诺酮类药物可能出现的不良反应并提前做好防护。本病例中临床药师及时关注到患者的异常，结合患者用药情况及病史，判定患者的皮肤症状很可能为左氧氟沙星所致，及时建议停药，保障了患者的用药安全。

左氧氟沙星levofloxacin分子式：C18H20FN3O4