骨与软组织肿瘤治疗药物的临床应用——2022版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（七）

中华人民共和国国家卫生健康委员会

1 依维莫司（everolimus）

剂型：片剂；规格：2.5mg、5mg、10mg；适应症：①需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病的相关症状改善和总生存期延长。②用于治疗无需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。

合理用药要点：

（1）本品推荐剂量为10mg/次，每日1次，口服，在每天同一时间服用，可与食物同服或不同服，不应咀嚼和压碎。

（2）遗漏剂量：本品在正常服用时间后6h内均可补服遗漏剂量，超过6h后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。

（3）肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：①轻度肝功能损伤：推荐剂量为7.5mg/天；如果不能很好地耐受，可将剂量降至5mg/天。②中度肝功能损伤：推荐剂量为5mg/天；如果不能很好地耐受，可将剂量降至2.5mg/天。③重度肝功能损伤：如果预期的获益高于风险，可采用2.5mg/天，但不得超过这一剂量。

（4）用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可能会发生肌酐、血糖和血脂异常，注意用药期间复查。

（5）避免联合使用CYP3A4强效诱导剂，确需联合使用的，需增加剂量，最大剂量为20mg/天。如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，减量至2.5mg/天，如果耐受可增加剂量为5mg/天。避免联合使用可抑制CYP和P-糖蛋白活性的食物或营养补充剂，如葡萄柚汁等。

（6）在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人群密切接触。

（7）妊娠期妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。

2 地舒单抗（denosumab）

剂型：注射剂；规格：120mg（1.7ml）/瓶；适应症：①治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45kg）的青少年患者。②用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件预防。

合理用药要点：

（1）地舒单抗治疗120mg/次，每4周1次，皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止静脉、肌内和皮内注射，治疗第1个月的第8天和第15天需地舒单抗120mg皮下补充注射各1次。

（2）地舒单抗治疗前必须先检测血钙水平，如有低钙血症需要先纠正。对于有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向的患者（如有甲状旁腺功能减退症史、甲状腺和甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能损伤如肌酐清除率≤30ml/min和/或接受透析和钙补充不足/无钙补充），临床需密切监测其血肌酐及血电解质水平（如磷和镁），并指导此类患者关注低钙血症的症状，每天服用钙500mg和维生素D 400IU以治疗或预防低钙血症。地舒单抗不宜与双膦酸盐联合使用。

（3）服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者接受地舒单抗治疗发生严重感染的风险可能会增加，用药前需充分考虑效益-风险比。对于使用地舒单抗发生严重感染者，医师应评估继续用药的风险。

（4）下颌骨坏死（可自发性发生）通常伴随着拔牙和延迟愈合的局部感染发生。地舒单抗开始治疗前应进行常规的口腔检查，治疗开始后需保持良好的口腔卫生。治疗期间避免侵入性齿科手术和操作（如拔牙、牙科植入、骨手术等）。如发生下颌骨坏死，针对下颌骨坏死的治疗可能反倒加重病情，此时应考虑停药。

（5）建议育龄期妇女在接受治疗期间以及在最后1剂治疗后至少5个月内采取有效的避孕措施。

（6）常见不良反应包括关节痛、头痛、恶心、背部疼痛、疲劳和四肢疼痛。

3 安罗替尼（anlotinib）

剂型：胶囊；规格：8mg、10mg、12mg；适应症：适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。

合理用药要点：

（1）安罗替尼的推荐剂量为12mg/次，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为1个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12h，则不再补服。

（2）安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度，建议在医师指导下按以下方法调整剂量：①第1次调整剂量：10mg/次，每日1次，连服2周，停药1周。②第2次调整剂量：8mg/次，每日1次，连服2周，停药1周。如8mg剂量仍无法耐受，应永久停用。发生非出血性不良反应时，参照表1的总原则进行剂量调整。

表1 安罗替尼根据不良反应级别的剂量调整总原则

（3）出血是安罗替尼最重要的不良反应，具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用安罗替尼，服药期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。一旦出现2级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至＜2级者下调1个剂量继续用药；如再次出现，应考虑永久停用。一旦出现3级或以上出血事件，永久停用。发生出血不良反应时参照表2进行剂量调整。

表2 安罗替尼发生出血不良反应时的剂量调整原则

用药前4周内出现≥CTCAE 3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折和6个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞的患者，应在医师指导下用药，对联合使用华法林的患者应每1～2周监测凝血酶原时间和INR，并注意临床出血迹象。

（4）高血压是安罗替尼最常见的不良反应，用药期间应密切监测血压，高血压多在开始服药后2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等常规降血压药物一般可以控制。开始用药后的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医师沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或进行剂量调整。当发生3～4级高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现3～4级高血压，应下调1个剂量后继续用药。如持续发生3～4级高血压，建议停药。出现高血压危象的患者，应立即停药并接受心血管专科治疗。

（5）安罗替尼可能延长QTc间期，QTc间期延长可能导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）或猝死风险增加。患有先天性长QTc间期综合征的患者应避免用药，患有充血性心力衰竭、血电解质异常或使用已知能够延长QTc间期药物的患者应定期（每3～6周）接受心电图和血电解质的检测。连续2次独立心电图检测QTc间期＞500ms的患者应暂停用药，直至QTc间期≤480ms或降至基线水平（当基线QTc间期＞480ms），应下调1个剂量用药。对于出现任何级别的QTc间期延长（≥450ms）并伴有如下任何一种情况：尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状和体征的患者应永久停用，并及时去心血管专科就诊。

（6）肿瘤患者肺及胸膜下病灶退缩存在自发性气胸风险，安罗替尼治疗期间或治疗后突发胸痛或呼吸困难等症状应立即就医，确认气胸后应行胸腔闭式引流术或其他医学干预。

（7）安罗替尼可引起转氨酶或总胆红素升高。轻中度肝功能损伤患者慎用，重度肝功能损伤患者禁用。

（8）基础肾功能损伤患者慎用安罗替尼，每6～8周检查尿常规，对连续2次尿蛋白（++）以上者进行24h尿蛋白定量检测，根据不良反应级别采取包括暂停用药、剂量调整和永久停用等处理措施。

（9）在开始安罗替尼治疗前，建议检测基线甲状腺功能，在治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状，定期进行甲状腺功能的实验室监测，对甲状腺功能减退的患者进行规范治疗。

（10）安罗替尼可能导致腹泻，用药期间，注意评估是否有脱水或电解质失衡，必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑素。对发生严重或持续性腹泻甚至脱水的患者，如果可以排除或鉴别其他腹泻原因（肠道菌群紊乱、免疫功能低下、类癌综合征等）导致的腹泻外，可采取包括暂停用药、下调1个剂量直至永久停用，并根据腹泻原因积极治疗。

（11）安罗替尼治疗可能导致出现口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙龈、口腔肿痛患者应保持口腔清洁、止痛，减少多重感染，防止口腔黏膜炎进一步加重。推荐使用含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等成份的含漱剂或涂剂对症处理，促进口腔黏膜愈合。注意均衡营养和水的摄取，膳食个体化，避免热、辛辣食物，忌烟酒，禁用含酒精的含漱剂，必要时可到口腔专科就诊。发生牙龈、口腔肿痛时，可采取暂停用药、下调1个剂量直至永久停用措施。

（12）手足综合征多在安罗替尼给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。2级手足综合征患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮质激素成份的乳液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科医师指导下使用。如出现≥3级的手足综合征，应下调1个剂量后继续用药。如不良反应仍持续，应永久停用。

（13）出现血脂异常的患者建议调整为低脂饮食。≥2级的高胆固醇血症（≥7.75mmol/L）或≥2级的高甘油三酯血症（≥2.5倍ULN），应使用羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等降血脂药物治疗。

（14）尚不确定安罗替尼是否可导致癫痫或增加癫痫风险，既往有癫痫病史的患者应慎用。

（15）可逆性后部白质脑病综合征在血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道，并且可能致命。在安罗替尼研究中尚未报告此类事件发生，在实际使用过程中，应密切监测相关的症状和体征，一旦发生可逆性后部白质脑病综合征的患者应永久停用。

（16）安罗替尼可能影响患者伤口愈合，建议准备接受重大外科手术的患者暂停给药以预防术后伤口愈合延迟，术后何时恢复用药由临床医师根据患者具体情况判断。

（17）尚未确定安罗替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者（≥65岁）使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。

（18）育龄期女性在接受安罗替尼治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期妇女禁用。

（19）建议安罗替尼避免与CYP1A2和CYP3A4强效抑制剂及强效诱导剂联合使用。

4 拉罗替尼（larotrectinib）

剂型与规格：胶囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml∶1000mg；适应症：拉罗替尼胶囊适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变；患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

合理用药要点：

（1）成人患者的推荐剂量为100mg/次，每日2次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。儿童患者的剂量基于体表面积，儿童患者的推荐剂量为100mg/m2，每日2次，最大剂量为100mg/次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（2）剂量调整：对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。观察到2级毒性反应后，应每隔一到两周对2级谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高的患者进行一系列实验室评估，直到确定是否需要中断给药或降低剂量。对于3级或4级不良反应，应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用。拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整参见表3。3次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用。

表3 拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整

（3）对于老年患者，不建议调整剂量。对于中重度（Child-Pugh B级和C级）肝功能损伤患者，本品的起始剂量应减少50%。对于轻度（Child-Pugh A级）肝功能损伤患者，不建议调整剂量。肾功能损伤患者无需调整剂量。

（4）如果需要与CYP3A4强效抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3～5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量。

（5）本品最常见的药物不良反应（≥20%）按发生率降序排列依次为ALT升高、AST升高、呕吐、便秘、疲乏、恶心、贫血、头晕和肌痛。大多数不良反应为1级或2级。报告等级最高为4级的不良反应包括中性粒细胞减少症、ALT升高、AST升高、白细胞减少症和碱性磷酸酶升高。报告等级最高为3级的不良反应包括贫血、体重增加、疲乏、头晕、感觉异常、肌无力、恶心、肌痛、步态障碍和呕吐。除贫血外，所有报告为3级的不良反应均在不到5%的患者中发生。

（6）在服用拉罗替尼的患者中，报告的神经系统反应包括头晕、步态障碍和感觉异常。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。须根据这些症状的严重程度和持续性决定暂停用药、降低剂量还是永久停用。

（7）育龄妇女应在开始本品治疗前接受妊娠试验，建议育龄期女性在本品治疗期间和末次给药后至少1个月内采取高效的避孕方法，建议使用全身作用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少1个月内，采取高效的避孕方法。尚无拉罗替尼在孕妇中的使用数据，给予孕妇拉罗替尼治疗时，不能排除胎儿受到伤害的可能，最好避免在妊娠期间使用本品。尚不清楚拉罗替尼或其代谢物是否经人乳汁排泄。在本品治疗期间和末次给药后3天内应停止母乳喂养。尚无拉罗替尼对生育能力影响的相关临床数据。