生物制剂——儿童过敏性疾病的新型治疗手段

作者：刘玲，张璐，周鹏翔，周薇*

■ 什么是生物制剂

在医药行业，生物制剂主要是指免疫生物制剂，是用微生物（细菌、立克次体、病毒等）及其代谢产物有效抗原成分、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工而成，作为预防、治疗、诊断相应疾病的生物制品。顾名思义，是从生物体或其产物中提取的，通常是蛋白质类药物，从问世以来广泛用于自身免疫性和自身炎症性疾病的治疗［1］。

■ 儿童过敏性疾病的发展趋势

过敏性疾病是影响儿童和成人健康的常见慢性疾病之一，发病率在全球呈普遍上升趋势，特别是经济发展和城市化进程较快的国家［2］。常见的过敏性疾病包括：过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特异性皮炎和食物过敏等。在美国，约30%～40%的人患有过敏性疾病［3］，约8%的人患有哮喘。食物过敏患病率在不同种族、地域和年龄人群均不同，但可达全球总人口的1%～10%［4］。过敏性鼻炎影响全球约1%～43%的儿童［5］。相关研究显示［6］，特异性皮炎在全球儿童中的发病率为10%～20%；5～9岁儿童约为17.2%；13～14岁儿童为0.3%～20.5%；成年人为1%～3%。

随着我国经济飞速发展，城市化进程发展迅速，儿童过敏性疾病患病也呈上升趋势。调查数据显示［7］，我国局部地区儿童食物过敏患病率为3.8%～7.7%。我国0～18岁儿童青少年过敏性鼻炎患病率达到18.46%［8］。近些年调查数据显示［9］，我国儿童特异性皮炎发病率不断上升，并且发病年龄越来越早，1997年和1998年的研究数据显示，其发病率在北京最高（1.1%），其次为广州（0.8%）。2008年和2009年，北京、重庆、广州3个城市0～14岁儿童湿疹的患病率分别高达20.64%、10.02%、7.22%［10］。一项多中心研究发现［11］，13.4%的研究对象在1岁时患有特异性皮炎；21.5%的人在2岁时患病，提示特异性皮炎不仅发病率高，而且发病早。我国儿童哮喘患病率呈现明显的上升趋势，第3次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示，我国0～14岁儿童哮喘患病率达3.02%［12］，80%的儿童哮喘由过敏所致［13］。

■ 儿童过敏性疾病为何会用到生物制剂

儿童过敏性疾病治疗常用药物包括：①抗组胺类药物，第1代常用马来酸氯苯那敏、苯海拉明；第2代常用氯雷他定、西替利嗪。②糖皮质激素以及免疫抑制剂，包括全身使用或者局部使用，如吸入布地奈德混悬液、皮肤外用糠酸莫米松等。③肥大细胞稳定剂，如酮替芬和色甘酸钠。④其他如钙剂、维生素等。但是过敏疾病程度重或者合并多重过敏的患儿，往往需要多种抗过敏药联合使用，而增加的用药负荷会增加药品不良反应的发生风险。

针对过敏炎症通路特定成分的生物制剂的问世，与人类研究过敏机制逐渐深入息息相关，属于针对过敏性疾病发病机制的靶向治疗。

1966年美国哥伦比亚大学教授发现IgE是分子水平上认识过敏的一个突破点。1986年Mosmann和Coffman提出了Th1/Th2失衡是导致过敏发生重要机制［14］，这是人类认识过敏机制里程碑，奠定了当代2型炎症概念的基础。在此基础之上研究人员发现，白介素-4（Interleukin- 4，IL-4）、IL-5和IL-13是2型炎症的特征性细胞因子。2000年以后，发现了多种上皮细胞因子IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphoprotein，TSLP），该细胞因子的发现，让人们意识到上皮细胞在过敏性疾病的发生和防御上起到非常重要的作用［15-17］。

随着人们深入认识过敏发生机制关键细胞和炎症因子及其相互作用，研究针对不同炎症因子和其受体产生的生物制剂应用于临床，体现过敏性疾病治疗进入了新时代。如今，人们对于疾病的认识愈加深入，治疗已经从控制外部症状转为控制内源性机制，这种靶向治疗是现代医学精准治疗的一种体现。

儿童过敏进程特点为严重过敏、多重过敏：严重的过敏性疾病在儿童中并不少见，可对儿童健康造成严重影响，导致死亡和沉重的社会和经济负担［18］。全世界约5%～10%的儿童被诊断为严重哮喘［19］，而约20%的中国儿童患有无法控制的哮喘［20］。严重或控制不良的哮喘可能会导致肺功能下降、哮喘加重的风险增加、计划外的医疗负担增加。此外，其他严重的过敏性疾病也会导致不良反应。例如，食物过敏可能导致严重过敏反应甚至死亡。严重的特异性皮炎患者可能会经历睡眠紊乱、学习成绩差和精神障碍［21］。中度至重度过敏性鼻炎的儿童经常会出现哮喘反复发作、医疗费用的增加和慢性鼻窦炎的出现。此外，多种过敏性疾病可能相互作用，并与病情的严重程度密切相关。这种现象在儿童中更为常见。

这些过敏程度重或者长期受过敏性疾病困扰的患儿，使用传统治疗方法往往需要长期用药和合并用药，会面临长期用药的潜在药品不良反应。而且这部分患儿的治疗效果易受到其他因素干扰，这些干扰因素包括：感染、精神压力、过敏原暴露、冷空气刺激等。病情不易控制，需要长期用药，而多种药物联合使用会影响患儿长期治疗的依从性，最终影响长期控制效果。

随着对过敏发生机制认识的深入，我们对于这些过敏严重或者控制不良的患儿，不仅应认识其疾病的表型，也要分析其内源性炎症基础，选择适合的生物制剂来改善疾病控制水平，以降低过敏疾病带来的痛苦和医疗负担。

■ 目前用于儿童过敏性疾病的生物制剂

奥马珠单抗（omalizumab）：奥马珠单抗是抗IgE单抗，能抑制IgE与下游炎症细胞受体结合，降低游离IgE水平，减少炎症细胞的脱颗粒和炎症介质的释放从而阻断炎症反应。奥马珠单抗是一种人源化单克隆抗体，是第1个用于哮喘患者的生物制剂，临床应用超过20年［22］。奥马珠单抗在儿童过敏性疾病适用于：中重度控制不佳哮喘、慢性自发性荨麻疹、重度过敏性鼻炎、重度特异性皮炎以及食物过敏以及过敏原免疫治疗等方面，均有不错的疗效和安全性［23］。相关研究显示［24］，在患多种过敏性疾病患儿中使用奥马珠单抗治疗，效果显著。

美泊利珠单抗（mepolizumab）：美泊利珠单抗是一种人源化IgG1k单抗，主要针对嗜酸粒细胞产生和存活所需的循环IL-5，并阻止IL-5与嗜酸粒细胞表面IL-5受体相互作用，减少循环中的嗜酸粒细胞数量［25］。目前适用于12岁以上儿童伴有嗜酸性粒细胞升高的重度控制不佳的哮喘。

度普利尤单抗（dupilumab）：IL-4是2型炎症关键炎症因子，度普利尤单抗结合IL-4受体α，从而阻断IL-4和IL-13在气道中的作用，且其是唯一涵盖2型炎症全部共病的生物制剂，是治疗2型炎症共病较多的患儿首选［22］。目前适应症包括6个月以上儿童的重度特异性皮炎，12岁以上中重度哮喘、慢性鼻窦炎合并鼻息肉。

贝那利珠单抗（benralizumab）：贝那利珠单抗是抗IL-5受体的单克隆抗体，与IL-5受体的α亚单位结合，阻断嗜酸粒细胞的生成、成熟和存活。目前在儿童适用于12岁以上伴有嗜酸性粒细胞升高的重度控制不佳的哮喘合并慢性鼻窦炎-鼻息肉患儿［26］。

儿童使用生物制剂是在成人研发应用基础之上扩展，应用会晚于成人。但是随着生物制剂研发迅速发展，很多靶点生物制剂陆续问世，儿童过敏型疾病靶向治疗前景广阔。

■ 儿童使用生物制剂是否安全

基于安全性考虑，生物制剂在儿童过敏疾病的使用需谨慎。虽然越来越多的生物制剂进行了临床试验或者已经被批准用于儿童，但关于生物制剂在青少年及儿童中试验数据仍然相对匮乏，尤其是低年龄儿童［27］。如奥马珠单抗在儿童使用的荟萃分析结果显示该药在儿童应用安全性良好［23］，但是仍需要更多临床数据证实生物制剂在儿童使用的安全性。