阿加曲班对急性脑梗死患者的有效性和安全性研究

于广周，杨扬，董书理，王浩

驻马店市中心医院神经内科，驻马店 463000

脑梗死是因脑供血不足而出现的脑组织缺血坏死，其致残率和致死率均较高［1-2］。脑梗死的发病机制复杂，与血栓形成、血流动力学异常等有关，其可影响患者的神经功能而导致患者出现失语、偏瘫等症状［3］，严重危害患者的身心健康。脑梗死在发病后7天内病情进展较快，早期溶栓治疗为脑梗死的主要治疗方式，可快速疏通阻塞血管以降低患者致残、致死率［4］。有限时间窗内进行溶栓治疗为降低患者神经功能损伤的有效方式，最佳治疗时间在发病4.5h内，而急性脑梗死发病急，大多数患者错失了最佳治疗时间［5］。多国指南也列出了对脑梗死患者进行抗凝治疗的可行性建议［6］。阿加曲班为直接凝血酶抑制剂，相较于其他抗凝剂，其具有明确的作用机制，可直接与凝血酶的催化位点结合，快速且可逆地与凝血块结合并溶解凝血酶，起效快［7-8］。基于此，本研究针对阿加曲班对急性脑梗死后患者的治疗效果及出血风险进行研究，以期为临床治疗急性脑梗死提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年12月～2021年12月期间该院收治的84例急性脑梗死患者作为研究对象，根据不同治疗方案分为对照组（n=41）与研究组（n=43）。对照组：男性26例，女性15例；年龄48～75岁，平均年龄（61.05±6.79）岁；合并高血压者15例，合并高血脂者9例，合并糖尿病者11例，合并冠心病者7例，合并房颤者2例。研究组：男性29例，女性14例；年龄46～76岁，平均年龄（62.46±7.02）岁；合并高血压者16例，合并高血脂者8例，合并糖尿病者12例，合并冠心病者8例，合并房颤者3例。两组一般资料比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者及家属均知情并签署知情同意书。

纳入标准：①符合《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》［9］中急性脑梗死诊断标准者：首次发病且发病时间＜24h，并经头颅计算机断层扫描术（computer tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查确诊为急性脑梗死者。②接受手术介入治疗者。③年龄＞18岁且＜80岁者。

排除标准：①脑出血者。②有溶栓治疗史者。③凝血功能异常者。④近期使用其他抗凝药物者。⑤患有精神疾病者。

1.2 研究方法

两组均给予常规及对症治疗，即纠正患者水电解质紊乱、降低颅内压与脑水肿情况，积极给予降压、降糖、降脂等处理，稳定其斑块，改善循环、营养神经，预防发生并发症。对照组口服阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，国药准字HJ20160684，规格100mg）0.1g/次，qd；将依达拉奉注射液（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H20130051，规格20ml∶30mg）30mg加至100ml的氯化钠注射液（河南科伦药业有限公司，国药准字H20023817，规格100ml∶0.9g）混合后静脉滴注，bid；晚餐后口服阿托伐他汀钙片［天地恒一制药股份有限公司，国药准字H20203358，规格：20mg（按C33H35FN2O5计）］，20mg/次，qd。研究组在对照组基础上加用阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918，规格20ml∶10mg）。发病后入院前2天将阿加曲班注射液60mg分3次注射，每次20mg加8ml氯化钠注射液，通过CBI-100A一次性使用输注泵（上海寰熙医疗器械有限公司）持续静脉泵注48h；第3～5天将阿加曲班注射液10mg加10ml氯化钠注射液，输注泵3h内输完，bid。两组持续治疗1个月。

1.3 观察指标

（1）神经功能。分别于治疗前后使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）［10］评估患者神经功能缺损程度，评分越高代表患者的神经功能越差。

（2）临床疗效。采用治疗后的NIHSS评分［11］评估两组患者的临床疗效，由2名经验丰富的临床医师在不清楚患者组别的情况下分别对其进行评估。在2名临床医师评估结果不同的情况下，由第3位临床医师再次评估。①痊愈：NIHSS评分降低91%～100%，无病残。②显效：NIHSS评分降低46%～90%，病残程度为1～3级。③好转：NIHSS评分降低18%～45%。④无效：NIHSS评分降低不足18%。总有效率（%）=（痊愈+显效+好转）例数/每组总例数×100%。

（3）内皮功能。分别于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5ml，使用Optima MAX-XP离心机［贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司，r=10cm］，以3000r/min于4℃离心5min后取上清液，冷冻保存。采用硝酸还原酶法检测患者血清一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，采用放射免疫法检测患者血清内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）水平。NO试剂盒购自上海博尔森生物科技有限公司，ET-1试剂盒购自上海隆双生物科技有限公司，CGRP试剂盒购自齐一生物科技（上海）有限公司。

（4）其他出血情况。治疗期间定期监测患者生命体征指标、血尿、肝肾功能，行脑部影像学检查有无脑出血，观察机体其他出血发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 神经功能

入院时，两组NIHSS评分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组NIHSS评分均降低（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 两组神经功能比较 ±s，分

表1 两组神经功能比较 ±s，分

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；同组治疗前比较，a：P＜0.05。下同

NIHSS评分入院时 治疗后对照组（n=41） 7.35±4.15 3.15±1.71a研究组（n=43） 7.56±4.26 2.30±1.02a t值 0.229 2.782 P值 0.820 0.007组别

2.2 临床疗效

治疗后，研究组治疗总有效率（95.35%）高于对照组（75.61%，P＜0.05）（表2）。

表2 两组临床疗效比较 n（%）

2.3 内皮功能

治疗前，两组血清NO、ET-1及CGRP水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组血清NO、CGRP水平均高于治疗前（P＜0.05），且研究组高于对照组（P＜0.05）；两组血清ET-1水平均降低（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组内皮功能比较 ±s

表3 两组内皮功能比较 ±s

NO：一氧化氮；ET-1：内皮素-1；CGRP：降钙素基因相关肽

组别NO（mmol/L） ET-1（ng/L） CGRP（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=41） 38.15±5.02 56.72±6.35a 70.26±10.48 55.41±6.05a 31.52±4.28 45.48±5.36a研究组（n=43） 37.98±5.14 65.94±7.14a 70.08±10.32 46.25±5.17a 31.17±4.36 57.38±6.14a t值 0.153 6.243 0.079 7.472 0.371 9.444 P值 0.879 ＜0.001 0.937 ＜0.001 0.712 ＜0.001

2.4 不良反应发生情况

两组患者治疗后的血尿、肝肾功能检查结果均处于正常范围，患者均未出现症状性颅内出血、皮肤及牙龈等其他部位严重出血情况，心率、血压及心电图无显著变化。

3 讨论

我国脑梗死的发病率呈逐年上升趋势，多发于高血压、糖尿病等中老年人群。脑梗死后患者易发生肢体运动障碍，且常伴有心慌心悸，严重影响患者的生活质量［12-13］。因此，如何提高脑梗死患者的临床疗效、改善患者病情与预后成为目前临床研究的重点问题。脑梗死病因较为复杂，且其分型不同，临床使用静脉溶栓治疗后能立即缓解患者的临床症状，但24h内仍有部分患者的神经功能缺损程度会再次加重［14］。抗凝与溶栓治疗可疏通脑梗死患者阻塞的脑血管，改善其局部供血，防止继发脑损伤，进而改善患者预后［15］。阿加曲班为新型直接凝血酶抑制剂，具有起效快、半衰期短，无免疫原性的特点，可有效选择并可逆结合凝血酶催化活性位点，并直接抑制凝血酶以发挥抗凝作用［16-17］。研究指出［18］，凝血酶可介导血管损伤，促进微血管血栓形成。狄美琪等［19］研究显示，阿加曲班可通过改善凝血功能，以改善急性脑梗死患者的神经功能。费娜等［20］研究显示，阿加曲班在急性脑梗死患者中疗效确切，可显著缓解患者的神经功能缺损程度。

NIHSS是临床评估急性脑梗死患者神经功能缺损的量表，为评估患者神经功能障碍程度的常用工具。本研究中，治疗后，两组NIHSS评分均降低（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05），提示在脑梗死常规治疗基础上联合阿加曲班可有效降低患者神经功能损伤程度。阿加曲班可逆性结合凝血酶催化位点，抗血栓过程中无需辅助因子，可直接抑制凝血酶催化、诱导反应以发挥抗凝血作用，且阿加曲班对凝血酶具有高度选择性。此外，阿加曲班注射剂可抑制脑梗死患者凝血酶诱导的血小板聚集和炎症因子释放，以抑制血栓形成，显著改善患者头晕、呕吐、意识障碍等神经症状［21-22］。本研究中，研究组治疗总有效率（95.35%）高于对照组（75.61%，P＜0.05），提示在脑梗死常规治疗基础上联合阿加曲班可有效改善脑梗死患者脑血流供应，防止加重患者神经功能损伤。内皮功能损伤是导致脑梗死患者发病的一个重要诱发因素，NO、ET-1、CGRP为典型的内皮功能指标［23］。NO为体内重要的舒血管因子。ET-1为缩血管物质，在体内作用效果最强且持续时间最久，研究显示脑梗死患者血管内皮损伤程度与ET-1水平呈正比。CGRP为新发现的强舒血管活性物质，可增加血流量与正性肌力［24］。本研究通过检测该类指标水平以明确阿加曲班对脑梗死患者内皮功能的干预情况，结果显示，治疗后研究组血清ET-1、NO、CGRP水平改善情况均优于对照组（P＜0.05），提示在脑梗死常规治疗基础上联合阿加曲班可促进急性脑梗死患者内皮功能恢复。研究发现，阿加曲班可促进脑梗死患者内皮功能恢复，从而抑制内皮损伤进一步发展［25］。此外，本研究中，两组患者治疗期间均未出现出血性脑梗死与其他部位严重出血，提示在脑梗死常规治疗基础上联合阿加曲班未增加机体不良反应，患者发生出血的风险较低。

综上所述，在脑梗死常规治疗基础上联合阿加曲班可有效降低脑梗死后患者神经功能缺损程度，改善内皮功能损伤，显著提高临床疗效，且未增加不良反应发生情况，安全性高，可作为临床治疗脑梗死患者的可选方案之一。然而，本研究也存在一定局限性，如纳入样本量较小，研究结论可能存在偏倚，未来应加大样本量进行更深入的研究。