薯蓣丸联合聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液治疗恶性肿瘤患者放化疗后白细胞减少症的疗效研究

刘建营，臧云彩，陈新蕾，王萌

1驻马店市中心医院药学部，驻马店 463000；2河南中医药大学第三附属医院肿瘤科，郑州 450002

目前，放化疗仍是治疗恶性肿瘤的有效手段之一，但射线的电离辐射和化疗药物的细胞毒性，均对患者产生了严重的不良反应，导致正常造血干细胞或祖细胞破损，影响蛋白质合成或细胞复制等生理功能。白细胞减少症是放化疗最常见的不良反应之一，因此为保证放化疗疗程的正常进行，升白治疗成为恶性肿瘤患者治疗过程中的重要内容［1-3］。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子是基因重组技术支持下的一类骨髓生长因子，对于防止白细胞水平降低具有较好的临床疗效［4］。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子价格昂贵，在一定程度上限制了其临床应用。薯蓣丸是治疗虚劳兼病邪的良方，其成份集四物汤、四君子汤、理中汤及肾气丸于一体，具有不寒不热、不腻不燥、补虚而不留邪之功效，已被临床应用于改善代谢功能、抗肿瘤及痴呆等多种疾病［5-7］。临床研究［8-10］证实，薯蓣丸具有提高机体免疫力和抗肿瘤的疗效。基于此，本研究探讨了薯蓣丸联合聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液治疗恶性肿瘤患者放化疗后白细胞减少症的临床疗效，以期为临床治疗恶性肿瘤患者放化疗后白细胞减少症提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月～2022年3月期间该院收治的70例经放化疗后伴有白细胞减少症的恶性肿瘤患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组35例。对照组：男性19例，女性16例；年龄48～68岁，平均年龄（58.78±10.25）岁；肺癌17例，结直肠癌11例，卵巢癌3例，其他恶性肿瘤4例；放化疗前，参照美国癌症联合委员会（AJCC）（第8版）［11］癌症分期标准：肿瘤分期Ⅱ期5例，Ⅲ期13例，Ⅳ期17例。试验组：男性18例，女性17例；年龄49～70岁，平均年龄（59.53±10.48）岁；肺癌19例，结直肠癌10例，卵巢癌2例，其他恶性肿瘤4例；放化疗前，肿瘤分期Ⅱ期7例，Ⅲ期9例，Ⅳ期19例。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经该院医学伦理委员会审查通过（伦理批号20201209），所有患者知情本研究内容并签署知情同意书。

诊断标准：参考WHO发布的《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准》［12］诊断标准（表1）。

表1 抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准 ×109/L

纳入标准：①经病理组织学或细胞学确诊为恶性肿瘤并有明确的临床肿瘤病理分期者。②适用于聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液治疗者。③预期生存期不少于3个月者。④放化疗前白细胞计数（white blood cell count，WBC）水平≥4.0×109/L者。⑤干预前肝功能指标、肾功能指标无明显异常者：谷丙转氨酶 （ALT）水平为7～40U/L，谷草转氨酶 （AST）水平为12～35U/L，肌酐含量为41～81mmol/L。

排除标准：①合并心脑血管疾病或严重感染者。②有明确的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子过敏者。③治疗过程中需行输血或白细胞输注者。④精神障碍者。⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 研究方法

两组患者均根据相应的恶性肿瘤及分期行对应的放化疗治疗。对照组患者于放化疗结束后24h皮下注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液［齐鲁制药有限公司，国药准字S20150013，规格：1.35×108IU（3.0mg）∶1.0ml］6mg，每个放化疗周期结束后治疗1次，共治疗2次。试验组在对照组基础上于每个放化疗周期期间服用薯蓣丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，国药准字Z11021036，规格：每丸重3g），3g/次，qd，一个放化疗周期内连续服用15天，共服用2个放化疗周期。

1.3 观察指标

①参考《中药新药临床研究指导原则》［13］中气虚证和血虚证症状分级量表评定两组患者治疗前后的中医证候积分。其中，气短根据症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级并分别记2分、4分和6分，活动后气短为轻度，稍动即气短为中度，不动即气短为重度；神疲根据症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级并分别记2分、4分和6分，精神不振为轻度，精神疲倦、勉强坚持日常工作为中度，精神萎靡不振，不能坚持日常活动为重度；乏力根据症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级并分别记2分、4分和6分，劳则疲乏为轻度，动则疲乏为中度，不动亦乏为重度；面色淡白根据症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级并分别记2分、4分和6分，面色淡白为轻度，面色淡白无华为中度，面色苍白或萎黄为重度；头晕眼花根据症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级并分别记2分、4分和6分，偶尔发生为轻度，时有发生为中度，反复发作且不易缓解为重度；自汗根据症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级并分别记1分、2分和3分，皮肤微潮为轻度，皮肤潮湿为中度，汗出为重度；懒言根据症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级并分别记1分、2分和3分，不喜多言为轻度，懒于言语为中度，不欲言语为重度。②参考《中药新药临床研究指导原则》［13］中气虚证和血虚证疗效判定标准评估两组患者的临床疗效。气虚证和血虚证的临床症状及体征均消失或基本消失，中医证候积分降低≥95%为临床痊愈；气虚证和血虚证的临床症状及体征有明显改善，中医证候积分降低≥70%为显效；气虚证和血虚证的临床症状及体征有好转，中医证候积分降低≥30%为有效；气虚证和血虚证的临床症状及体征无明显改善，中医证候积分降低不足30%或增加为无效。治疗总有效率（%）=（临床痊愈+显效+有效）例数/每组总例数×100%。③于治疗前和治疗结束后清晨8点分别抽取患者肘静脉血2ml，采用WD-5000型全自动血细胞分析仪（吉林省维尔医疗器械有限公司）进行WBC检测。④于治疗前和治疗结束后清晨8点分别抽取患者肘静脉血3ml，采用 FACSMelody流式细胞分选仪（美国BD公司）检测两组患者治疗前和治疗结束后的T淋巴细胞亚群变化情况。⑤采用卡诺夫斯凯计分（Kanofsky performance score，KPS）［14］评分评估两组患者治疗前和治疗结束后的健康状态，KPS评分越高，代表患者的健康状况越好。⑥观察并统计两组患者治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行整理和分析，计量资料以±s表示，若符合正态分布行t检验，不符合正态分布则行U检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 中医证候积分

治疗前，两组中医症状和体征积分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组气短、神疲、乏力、面色淡白、头晕眼花、自汗、懒言等中医症状和体征积分较治疗前均降低（P＜0.05），且试验组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组中医证候积分比较 n=35， ±s

表2 两组中医证候积分比较 n=35， ±s

与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组比较，b：P＜0.05。下同

气短 神疲 乏力 面色淡白治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 4.43±1.122.86±0.64a 4.12±0.782.60±0.67a 3.94±0.832.47±0.59a 3.91±0.732.36±0.50a试验组 4.29±1.252.21±0.58ab4.05±0.652.03±0.51ab3.87±0.611.88±0.53ab3.96±0.521.76±0.45ab t值 0.493 4.452 0.408 4.005 0.402 4.401 0.33 5.277 P值 0.623 0.000 0.685 0.000 0.689 0.000 0.742 0.000组别头晕眼花 自汗 懒言治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 3.78±0.69 2.02±0.65a 1.87±0.56 1.36±0.40a 1.72±0.50 1.36±0.43a试验组 3.89±0.74 1.43±0.48ab 1.82±0.64 0.97±0.31ab 1.65±0.53 1.02±0.30ab t值 0.643 4.32 0.348 4.559 0.568 3.836 P值 0.522 0.000 0.729 0.000 0.572 0.000组别

2.2 临床疗效

治疗后，试验组治疗总有效率（94.29%）高于对照组（77.14%，P＜0.05）（表3）。

表3 两组临床疗效比较 n=35，n（%）

2.3 WBC

治疗前，两组WBC比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组WBC均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组白细胞计数比较 n=35，±s

表4 两组白细胞计数比较 n=35，±s

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 3.26±0.57 4.89±0.55a 12.174 0.000试验组 3.20±0.65 6.28±0.79ab 17.811 0.000 t值 0.411 8.543 P值 0.683 0.000

2.4 T淋巴细胞水平

治疗前，两组T淋巴细胞水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组T淋巴细胞水平比较 n=35，±s

表5 两组T淋巴细胞水平比较 n=35，±s

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50.25±4.19组别53.58±4.72a 31.60±4.26 36.84±4.63a 28.56±2.44 28.94±2.79a 1.11±0.25 1.27±0.21a试验组 49.86±4.33 1.39±0.18ab t值 0.383 5.109 0.13 3.177 0.143 0.167 0.174 2.567 P值 0.703 0.000 0.897 0.002 0.887 0.868 0.862 0.012 59.60±5.13ab 31.47±4.10 40.48±4.95ab 28.48±2.23 29.05±2.71ab 1.10±0.23

2.5 KPS评分

治疗前，两组KPS评分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组KPS评分较治疗前均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）（表6）。

表6 两组KPS评分比较 n=35，±s

KPS：卡诺夫斯凯计分

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 55.35±6.48 59.73±6.67a 2.786 0.007试验组 55.17±6.96 66.51±6.14ab 7.228 0.000 t值 0.112 4.424 P值 0.911 0.000

2.6 不良反应发生情况

两组患者治疗过程中不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表7）。

表7 两组不良反应发生情况比较 n=35，n（%）

3 讨论

白细胞减少症是放化疗骨髓抑制反应中常见的临床表现，由于电离辐射或细胞毒性药物的作用导致骨髓中血细胞前体活性降低，干扰白细胞的增殖周期，造成白细胞减少。此外，细胞毒性药物可损伤肝细胞、骨髓基质细胞、造血微环境，而放射线可直接导致染色体发生改变或杀伤粒细胞，进而导致白细胞甚至全血细胞含量减少。当白细胞水平低于4.0×109/L时则为白细胞减少症，临床需行升白治疗［15］。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子是一类长效的人重组粒细胞集落刺激因子，其具有较长的半衰期，可持续在机体内发挥刺激中性粒细胞和白细胞增殖的作用，且其在肾脏肾小球中的清除率较低，可发挥长期疗效［16］。

在中医学中，白细胞减少症无对应病名，但根据患者气短、神疲、乏力、面色淡白等典型症状可将其归属于中医“气虚证”“血虚证”“血劳”等病症范畴［17］。中医学认为，大剂量、高毒性的放化疗手段也为“毒”。该“毒”首犯血络，损伤脾之生血功能，可进一步导致脾失健运、气机不调、气血双亏，故正气更虚。因此，以健脾益气兼以行气扶正为临床治疗重点。薯蓣丸组方原出自中医经典《金匮要略》［18］，方中含薯蓣（山药）、当归、白芍、桂枝、熟地黄、甘草、桔梗、茯苓、人参、川芎、柴胡、阿胶、大豆黄卷、白术、麦冬、杏仁、干姜、白蔹、防风、大枣、六神曲21味中药。方中薯蓣也称山药，为君药，立足于脾胃，其味甘性平，为健脾养胃之药，六神曲健胃消食，对于慢性久病或病后虚弱的脾失健运者具有较好的平补之效；人参、茯苓、白术、甘草为四君子汤之配伍，具有健脾益气之功；川芎、当归、熟地黄、白芍为四物汤之配伍，具有补血养血之功，配伍麦冬、阿胶养阴生津，共为臣药，以助君药扶正固本、益气敛阴；佐之柴胡疏肝解郁，桂枝通阳化气，防风祛风散邪，大豆黄卷健脾理滞，杏仁、白蔹、桔梗行气降逆、调节气机，干姜回阳通脉；全方补而不滞，攻补兼施，气血同调，具有益气健脾、滋阴补血之效，从而帮助患者放化疗后补气固表、气血化生［19］。张雲杰等［20］给予化疗后的乳腺癌小鼠薯蓣丸进行干预，发现小鼠CD4+/CD8+比值升高，提示薯蓣丸具有改善小鼠免疫功能的作用。研究显示［21］，薯蓣丸可促进肿瘤患者血液中白细胞和血红蛋白值恢复至正常水平。林金棠等［9］研究显示，薯蓣丸可有效改善乳腺癌患者化疗期间的免疫功能，减轻化疗所导致的白细胞水平降低。

本研究结果表明，治疗后，试验组气短、神疲、乏力、面色淡白、头晕眼花、自汗、懒言等中医症状和体征积分均低于对照组（P＜0.05），试验组治疗总有效率（94.29%）高于对照组（77.14%，P＜0.05），提示薯蓣丸联合聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液治疗有助于减轻恶性肿瘤患者放化疗后的各项临床症状和体征，提高临床疗效。治疗后，两组WBC均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05），原因可能与薯蓣丸中重用薯蓣有关。有研究表明［22-23］，薯蓣中富含薯蓣皂苷元，其为甾体激素类药物的主要成份，具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用；此外，方中人参富含的人参皂苷、人参多糖等成份具有提高免疫功能以及减轻化疗后不良反应的作用［24］。CD3+、CD4+具有介导免疫反应的作用，可辅助体液免疫，CD4+/CD8+值降低则代表患者的免疫功能下降［25］，因此，检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平对于评估患者的免疫状态具有重要的临床意义。本研究中，试验组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05），提示薯蓣丸联合聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液有助于提高机体的细胞免疫功能。KPS评分是一项重要的临床评价指标，通过患者的活动状态对其健康状况进行评分，其评分越高则表示患者的健康状况越好。本研究中，试验组治疗后KPS评分高于对照组（P＜0.05），提示薯蓣丸联合聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液有助于提高患者的生活质量，改善预后。

综上所述，薯蓣丸联合聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液有助于提高恶性肿瘤患者放化疗后WBC水平，改善机体细胞免疫水平，并提高患者的生活质量。然而，本研究尚存在一定局限性，如纳入样本量较少，且观察时间较短，可能会对本研究结果产生一定的偏倚，尚需大样本、多中心随机对照试验对本研究的结论予以验证。