复方苦参注射液胸腔灌注治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的疗效及安全性观察

王若楠，陈梦圆，王一帆，刘晓亚，海丽娜，师丙帅*

1河南大学第一附属医院乳腺甲状腺外科，开封 475000；2北京振东光明药物研究院，北京 100085

乳腺癌胸膜转移可引起恶性胸腔积液，多出现于原发乳腺癌诊断后疾病复发或转移的某个阶段，恶性胸腔积液往往提示预后不良。恶性胸腔积液多发生在原发乳腺癌同侧，也可以发生在对侧，少部分发生在双侧［1］。患者可出现胸闷、胸痛、乏力、咳嗽、气短或呼吸困难等症状，严重影响生活质量。除针对乳腺癌的全身治疗外，对于恶性胸腔积液的胸腔内治疗已取得一定疗效，且逐渐受到临床医生重视。胸腔闭式引流术可迅速消除胸腔积液，但恶性胸腔积液会持续存在，并造成患者体液流失，甚至加重患者恶病质状态，故单纯胸腔引流不可取。胸腔灌注化疗药物或硬化剂可有效控制胸腔积液。相关研究显示，复方苦参注射液（compound Kushen injection，CKI）含苦参和白土苓，具有凉血解毒、清热利湿、散结止痛的功效，在胸腔灌注中使用较多，可有效缓解症状、提升患者生活质量，且用药安全性较高［2］。本研究探讨CKI胸腔灌注治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的疗效和安全性，为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年9月～2023年2月在某院乳腺甲状腺外科就诊的31例乳腺癌致恶性胸腔积液患者为研究对象，采用随机数字表法分为观察组（n=16）和对照组（n=15）。入组患者均为女性；年龄57～75岁，平均年龄（66.6±3.1）岁，中位年龄66岁；治疗前X线胸片检查结果显示单侧胸腔积液28例，双侧胸腔积液3例；胸腔积液少量5例，中量20例，大量6例。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05，表1），具有可比性。治疗前患者均签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会审批通过（伦理批号：2019-03-019）。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：①基于胸膜穿刺活检或脱落细胞学检查结果，经医院病理科证实乳腺癌致恶性胸腔积液者。②血常规、尿常规以及肝肾功能等检查结果基本正常者。③预计生存期＞3个月者。

排除标准：①合并其他恶性肿瘤者。②研究期间自行中断治疗或失访者。

1.2 治疗方法

所有患者治疗前均进行超声定位确定胸腔穿刺位置，行胸腔闭式引流术。分次排出胸腔积液，24h引流不超过1000ml。胸腔积液于72h内排至干净，待胸腔压力完全恢复正常后行胸腔灌注。观察组应用复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，国药准字Z14021231，规格每支装5ml）50ml、地塞米松磷酸钠注射液（河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41020330，规格1ml∶5mg）15mg、氯化钠注射液（山东威高药业股份有限公司，国药准字H20043629，规 格100ml∶0.9g）100ml胸腔灌注；对照组应用顺铂注射液（云南植物药业有限公司，国药准字H53021740，规格2ml∶10mg）40mg、地塞米松磷酸钠注射液15mg、氯化钠注射液100ml胸腔灌注。两组均在24～48h内重复给药1次。灌注后封闭引流管，嘱患者每15min变换体位1次，以方便药物均匀分布在胸腔。72h后放开引流。灌注结束后6周进行影像学检查以评估疗效及安全性。

若患者在治疗过程中出现恶心、呕吐等反应，给予盐酸昂丹司琼片［福安药业集团宁波天衡制药有限公司，国药准字H10960146，规格4mg（按C18H19N3O计）］4mg/d等止吐治疗，并根据情况给予营养支持等对症治疗。

1.3 观察指标

①临床疗效。灌注结束后6周行影像学检查测定胸腔积液情况，根据世界卫生组织（WHO）制定的浆膜腔积液疗效评价标准［3］计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。其中，完全缓解（complete response，CR）：胸腔积液完全消失，并维持4周以上；部分缓解（partial response，PR）：胸腔积液减少≥50%，并维持4周以上；疾病稳定（stable disease，SD）：胸腔积液减少＜50%或增加≤25%，并维持4周以上；疾病进展（progressive disease，PD）：胸腔积液增加＞25%且持续增加，症状无改善，4周内需再次抽液。DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②胸腔积液中肿瘤标记物。采用Dxl800全自动化学发光免疫分析仪（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂，应用微粒子酶促化学发光法测定治疗前后胸腔积液中肿瘤标记物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖 类 抗 原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。③不良反应发生情况。治疗期间观察并记录两组发生胸痛、乏力、骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损伤等不良反应的情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0统计学软件处理数据。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组的DCR（75.00%）低于对照组（86.67%），但两组比较无统计学差异（P=0.676）（表2）。

表2 两组临床疗效比较 n（%）

2.2 胸腔积液中肿瘤标记物

治疗前，两组胸腔积液中肿瘤标记物CEA、CA153、CA125水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组各指标水平均较治疗前下降，观察组与对照组比较无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

表3 两组胸腔积液中肿瘤标记物比较 ±s

表3 两组胸腔积液中肿瘤标记物比较 ±s

CEA：癌胚抗原；CA153：糖类抗原153；CA125：糖类抗原125

CEA（ng/ml） CA153（U/ml） CA125（U/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=16）组别41.61±16.33 21.82±15.05 105.65±31.84 79.57±36.12 132.44±59.62 92.00±54.71对照组（n=15）42.85±14.96 32.11±17.04 106.07±47.76 78.29±44.03 135.49±57.19 100.11±49.71 t值 0.221 1.786 0.096 0.089 0.145 0.434 P值 0.826 0.085 0.925 0.930 0.886 0.667

2.3 不良反应发生情况

观察组与对照组骨髓抑制、胃肠道反应及肝肾功能损伤等不良反应的发生率比较无统计学差异（P＞0.05），但观察组胸痛和乏力的发生率低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 不良反应发生情况 n（%）

3 讨论

近年来，随着对恶性胸腔积液研究的逐渐深入，目前认为其成因与多因素相关。胸膜微环境中的炎症细胞（如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）、间皮细胞、内皮细胞可与肿瘤细胞相互作用，进而抑制肿瘤血管的生成、影响血管通透性及炎症反应等，最终导致恶性胸腔积液［4］。

肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和白血病是恶性胸腔积液的常见原因［1］。女性恶性胸腔积液的常见原因是乳腺癌的胸膜转移，多见于Luminal A和Luminal B型［5］。研究表明，乳腺癌致恶性胸腔积液患者的中位生存期与其他部位转移患者大致相同，均为1～2年，且预后较差，治疗难度较高。除针对乳腺癌原发肿瘤的化疗、靶向治疗、内分泌治疗外，在全身治疗基础上应用胸腔内治疗有助于进一步控制胸腔积液、改善患者症状。

胸腔内治疗主要包括胸腔穿刺置管引流术、胸腔内化疗、胸膜固定术、胸廓切开术联合硬化剂（滑石粉、四环素）治疗等［6-8］。胸腔穿刺置管引流与滑石粉胸膜固定术在提高生存率、降低呼吸困难缓解率等方面疗效相近，对于不能耐受胸膜固定术的患者，胸腔穿刺置管引流不失为更好的选择［9］。但单纯的胸腔穿刺置管引流会因胸水生长迅速、蛋白丢失而促进或加重患者恶病质状态。因此可以通过采取向胸腔内注射化疗药物、硬化剂等来控制或减缓胸膜转移灶的进展，进而有效控制恶性胸腔积液。胸腔灌注化疗药物可以使脏、壁两层胸膜之间产生化学性炎症，引起胸膜粘连，促进肺复张，同时化疗药物在胸膜中浓度较高，还可以起到抗癌效果。目前顺铂、氟尿嘧啶等胸腔内灌注药物应用较为广泛。顺铂为一代铂类，是通过抑制肿瘤细胞DNA的合成来发挥抗肿瘤作用的细胞毒药物。临床广泛用于静脉化疗及胸腹腔灌注等，但其胃肠道反应及肾毒性不容忽视［10］。

CKI由苦参、白土苓经提取纯化制成，其有效成份苦参碱及氧化苦参碱等生物碱成份具有明显的抗肿瘤活性。蛋白组学研究发现，CKI能明显抑制肿瘤细胞Snail-2 mRNA的表达，并上调E-cadherin mRNA和蛋白水平的表达，对三阴性乳腺癌细胞生长和侵袭具有较强的抑制作用；使用苦参碱处理肿瘤细胞后，Cyclin D1、c-Myc、Survivin蛋白的相对表达量降低，肿瘤细胞凋亡率、p53蛋白相对表达量升高，提示苦参碱可有效抑制乳腺癌细胞增殖并促进其凋亡，其作用机制可能与上调p53基因表达有关［11-12］。基因组学研究发现，氧化苦参碱可通过参与调节Wnt/β-catenin信号通路抑制肿瘤细胞增殖，且呈剂量依赖性［13］。苦参碱可通过上调细胞周期抑制蛋白P21、P27和下调Cyclin D导致G0/G1期停滞，并通过降低p-PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K的表达诱导肿瘤细胞凋亡［14］。CKI的抗肿瘤机制还可能与miR-21/PTEN/Akt以及NF-κB等信号通路有关［15-17］。

除抗肿瘤作用外，CKI中的多种化学成份还具有抗炎、抗病毒、抑制血管新生、缓解癌性疼痛等作用［18］。有研究表明，一定剂量的CKI具有明显的外周和中枢神经镇痛作用，可明显缓解炎症以及肿瘤转移损伤神经系统所造成的疼痛［19］。

本研究中，CKI胸腔灌注治疗乳腺癌致恶性胸腔积液与顺铂的DCR相当，胸腔积液肿瘤标记物CEA、CA153、CA125水平均下降，同时胸痛、乏力等不良反应发生率降低，提示其具有一定的临床应用价值。鉴于单中心研究的局限性，未来仍需要多中心大样本的随机对照研究和系统评价等进一步证实，为临床治疗提供更多参考。