5例军团菌重症肺炎患者的临床诊治分析

郜亚敏,熊滨,向淑麟,蒋玲玉,李紫晴,计德斌

(1.右江民族医学院研究生学院,广西百色 533000;2.广西壮族自治区人民医院重症医学科,广西南宁 530021)

军团菌肺炎是一种革兰氏阴性细菌感染导致的严重呼吸道疾病[1]。大多数病例以散发性和社区获得性(70%)多见,其次是旅行(20%)和医疗保健相关(10%),其中军团菌肺炎旅行相关病例的病死率可达6%,军团菌肺炎对于医院获得性病例,病死率可能超过25%[2]。军团菌肺炎临床少见,表现不典型,与其他社区获得性肺炎较难鉴别,早期诊断较困难,传统的检测方法缺乏灵敏度和特异度,往往容易误诊或漏诊,此病发展迅速,极易发展为重症肺炎、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征,甚至多器官功能衰竭[3-4]。现回顾性分析2018年9月—2022年6月广西壮族自治区人民医院收治的5例经宏基因组学二代测序技术(metagenomics second generation sequencing technology,mNGS)确诊为军团菌肺炎的患者的临床资料,探讨该病的临床特点和诊治策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年9月—2022年6月广西壮族自治区人民医院经mNGS诊断的5例军团菌重症肺炎患者纳入研究。均符合2019年美国胸科学会和传染病学会制订的《成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中重症肺炎的诊断标准,并且采用mNGS技术对肺泡灌洗液进行测序,检测出军团菌基因序列。

1.2 方法采用回顾性研究方法,收集入选病例的一般资料、基础疾病、临床表现、实验室检查、mNGS结果及影像学表现等,同时对治疗前后用药及治疗转归进行分析。

2 结 果

2.1 一般资料5例军团菌重症肺炎患者中,男3例,女2例,年龄最小30岁,最大53岁,均有基础疾病,APACHEⅡ评分19～30分,SOFE评分4～17分。详见表1。

表1 5例军团菌重症肺炎患者的基本信息

2.2 临床表现及实验室检查所有患者均有高热、呼吸急促、Ⅰ型呼吸衰竭,乳酸脱氢酶(LDH)均升高,其中1例明显升高,4例患者病程中发生脓毒性休克,3例发生急性呼吸窘迫综合征,3例血小板下降,其余伴随症状包括寒战(1例)、头晕(1例)、腰痛(1例)、乏力(2例)、胸闷(1例)。4例均出现中性粒细胞比率明显升高(>90%);1例门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高;4例淋巴细胞计数(LYM)下降;3例肌酐(Cr)升高,3例血磷(P)升高,2例非慢性肾脏病5期的患者P下降,1例血钾(K+)降低。见表2。

表2 5例军团菌重症肺炎临床表现及实验室检查结果

2.3 影像学表现及mNGS检测结果5例患者均接受了胸部影像学检查,病变以双肺病变为主,1例患者表现为肺实变,1例患者可见空洞形成;所有患者均伴有胸腔积液,1例伴多发淋巴结影,1例伴纵隔淋巴结肿大。对病变肺段进行支气管镜肺泡灌洗,取灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)5 mL,外送高通量基因测序仪进行mNGS测序。结果显示,患者从发病到入住重症监护室时间为2～17 d,中位时间为7 d,从发病到检出军团菌时间为4～19 d,中位时间为8 d。5例患者BALF中均检出嗜肺军团菌序列(19～1 602 158条),也有检出鲍曼不动杆菌、新洋葱伯克霍尔德菌头等病原菌。见表3。

注：A为病例1双肺斑片状实变影;B为病例2双肺斑片状实变影,胸腔积液;C为病例3右肺实变,左肺团状高密度影,多发淋巴结影,双侧少量胸腔积液;D为病例4双肺斑片状实变影、结节状影,部分内可见空洞影,左侧胸腔积液;E为病例5双肺大片状、团状、结节状密度影,可见充气征,右侧胸腔少量积液,纵隔多发淋巴结肿大

表3 5例军团菌重症肺炎患者影像学表现及mNGS检测结果

2.4 治疗及转归本研究病例均为中青年患者,其中病例1和病例3经过早期使用莫西沙星或阿奇霉素联合其他抗感染药物治疗后好转出院。其余3例患者治疗效果欠佳放弃治疗自动出院。病例1早期经验性使用莫西沙星联合其他抗感染药物治疗后好转转科。病例3在明确军团菌肺炎后使用阿奇霉素及其他抗感染药物治疗后好转出院,病例2早期未确诊军团菌即使用喹诺酮类药物及其他抗感染药物治疗,经治疗5天后无好转放弃治疗自动出院。该病例特点是有长期使用免疫抑制剂病史,且住院时间较短,抗感染疗程未足够。病例4早期未明确诊断军团菌肺炎时即使用喹诺酮类药物及其他抗感染药物等综合治疗后症状好转,但后期患者出现病情变化加重,考虑合并多种菌群感染,且基础病较多,最后家属放弃治疗自动出院。病例5早期未使用喹诺酮类药物或大环内酯类抗感染药物治疗,考虑患者病情重,多器官功能障碍,乳酸高,患者家属放弃治疗自动出院。5例军团菌致重症肺炎治疗及转归情况见表4。

表4 5例军团菌重症肺炎患者治疗及转归

3 讨 论

军团菌肺炎是一种与环境相关的急性呼吸系统感染,1976年首次在美国费城退伍军人中感染暴发,该致病菌属于革兰氏阴性杆菌,多生活在淡水及土壤中[5]。另一种鲜为人知的军团病是庞蒂亚克热[6],主要表现以轻度流感样症状为特征,无明显肺炎症状。由于军团菌栖息在淡水生态系统中,所以经常出现在人造水系统中,例如淋浴、水疗中心、通风和空调装置等,这些是生物体雾化的常见来源,可导致随后的临床暴发。此外,军团菌感染的危险因素是由于宿主使用免疫抑制剂[7]。本研究中80%的患者有明确的免疫抑制剂使用史,20%有明确旅居史,接触沐浴史。

军团菌肺炎引起发病的潜伏期为2～14 d,不同患者疾病严重程度不一,其临床表现差异较大,轻症患者主要表现为高热、畏寒、寒战、乏力及胃肠道症状,重症患者出现呼吸衰竭、感染性休克、器官功能不全等而危及生命。CUNHA等[8]报道,军团菌肺炎表现出非特异性症状,如呼吸困难、头痛、肌痛、关节痛、全身乏力、谵妄等。本研究的患者临床表现与上述症状大部分一致。所有患者均为中青年,入住重症监护室后均立即行mNGS,患者病情进展快,从发病到检出嗜肺军团菌的中位时间为8.5 d。其中病例1早期以头晕为临床表现,病例4早期出现肌肉疼痛,说明嗜肺军团菌肺炎还可累及其他系统,临床上应警惕误诊为其他系统疾病。本研究中有4例患者使用免疫抑制剂,其中病例5是近1个月内行器官移植手术,术后口服器官移植的抗排斥药物。CUNHA等[9]研究表明使用免疫抑制剂是嗜肺军团菌发生的常见危险因素。常见免疫抑制剂,如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、皮质类固醇、恶性肿瘤化疗、器官移植的抗排斥药物等,使用这些药物的患者,在临床上发生感染时,需警惕嗜肺军团菌,这对于临床治疗有重要指导意义。

本研究中所有患者乳酸脱氢酶、C-反应蛋白、降钙素原、白介素-6均升高,4例中性粒细胞比率大于90%,4例淋巴细胞计数降低,其中淋巴细胞计数越低,存活率越低,3例患者血小板下降,2例血磷下降,1例患者出现肝功异常,与既往报道[10]实验室相关检查指标基本相符,实验室相关感染指标可以指导细菌、病毒、真菌等感染的鉴别,对临床预后有指导意义[11],但无法明确病原学及精确指导抗感染治疗,如果出现多种病原体感染时更是难以区分。例如,临床发现有些疾病也会出现与军团菌肺炎类似的临床表现,仅靠实验室检查指标缺乏诊断依据,需要进一步检查明确诊断,鹦鹉热衣原体肺炎也会出现和此病类似的临床表现及实验室检查结果,导致临床上难以做出准确判断,需要进一步检查,肺炎仅根据其临床表现及实验室检查很难诊断。胸部影像有一定的特点,军团菌肺炎病变多为双侧病变,呈大叶性分布,病变主要为实变与磨玻璃影并存,多伴有胸腔积液、肺门及纵隔淋巴结肿大,可出现蜂窝状改变、空洞、胸膜改变及支气管充气征,而磨玻璃影中存在边界清晰的实变影及反晕轮征具有特异性,对诊断有指导意义。SAKAI等[12]对38例军团菌肺炎患者的临床表现分析后认为军团菌肺炎病变多为双侧病变或单侧多叶病变,KIM等人[13]研究也得出相似结论。本研究中5例经过mNGS证实的军团菌肺炎患者以双肺实变影为主,所有患者均伴有胸腔积液,1例患者出现空洞。

mNGS是一种新技术,越来越多运用到临床工作感染相关的危重症、疑难感染性疾病的诊断中[14]。虽然传统的培养检查对于常见微生物可以诊断,但对于少复查的微生物的检测缺乏诊断价值。脓毒症患者通过早期mNGS检测手段,可以为其争取宝贵时间,更好地改善脓毒症预后。本研究所有病例中,早期均进行一般细菌培养,多次病原学检测均未检测出军团菌,但通过mNGS可检测出军团菌,可见mNGS对于临床少见病原菌检查在早期临床治疗上有重要指导意义。曹燕等人[15]对脓毒症患者进行比较发现,通过传统培养联合mNGS检测的患者,入住ICU时间缩短,临床存活率更高。mNGS通过微生物基因组中的多个完整的参考数据库,大多数微生物可以通过mNGS唯一识别病原学,且可快速监测病原体负荷的变化,是一种快速的疾病监测方法[16-17]。mNGS检测结果多在48 h回报,是临床上对不明病原体最快速、最准确的检测方法[18]。本研究中所有患者均通过支气管肺泡灌洗获得了BALF标本,最后行mNGS检测确诊为军团菌肺炎。军团菌肺炎并非呼吸道正常的菌群,一旦检测到序列应视为感染[19],故本研究中5例mNGS均检出军团菌肺炎相关序列数,结合患者病史、检查、治疗等情况,考虑军团菌为主要致病菌。

军团菌肺炎是一种严格细胞内寄生的革兰染色阴性杆菌,临床上治疗军团菌主要以大环内酯类和喹诺酮类抗生素为主,阿奇霉素、左氧氟沙星被视为是一线治疗药物[20]。本研究中5例军团菌肺炎均来自我院重症医学科患者,2例患者经过早期足够疗程使用莫西沙星或阿奇霉素联合其他抗生素治疗后好转出院,其病例特点如下：患者血小板正常,乳酸脱氢酶升高不明显,淋巴细胞比率下降较其他3例不明显,乳酸、SOFE评分及APACHEⅡ评分较其他3例低,住院时间2周左右,早期未确诊军团菌即使用莫西沙星或阿奇霉素联合其他抗生素治疗及一系列综合治疗后患者临床症状有好转出院。3例患者治疗效果欠佳,病例特点如下：2例患者有使用免疫抑制剂病史,1例患者有旅居史,这3例患者均在一周内出现病情进展,入住重症监护室时带有气管插管呼吸机辅助呼吸,大剂量血管活性药物维持血压仍不能改善,其中2例患者使用V-V-ECMO支持治疗下病情未见明显改善。3例患者均出现中性粒细胞比率明显升高,血小板、淋巴细胞计数比率明显偏低,乳酸脱氢酶明显升高,乳酸及SOFE评分较高,存在多种复杂混合菌感染,病情危重,合并脓毒性休克、多器官功能障碍、急性呼吸窘迫综合征等,入院后使用莫西沙星、阿奇霉素类抗感染药物以及其他综合治疗,但治疗效果欠佳出院。本研究中5例病例与既往研究病例特点相符,既往研究[4,21]表明入住ICU的军团菌肺炎病例的病死率约为33%,入住重症监护室前症状持续时间超过5天以及早期插管患者病死率相对增加,此外,入住重症监护室8小时内及早开始予氟喹诺酮类药物或大环内酯类药物治疗可降低病死率,进而提高临床治愈率。

总之,军团菌肺炎临床表现复杂多变且缺乏特异性,从本研究5例患者中可以总结出一般特征：(1)起病急骤,主要表现为高热,病情进展迅速,容易发展为重症肺炎。(2)与一般社区获得性肺炎相比,对于有旅居史,慢性肾功能不全,长期使用免疫抑制剂患者需警惕军团菌病的发生,此外军团菌有神经系统症状、肌肉疼痛等表现,容易出现淋巴细胞计数减少、转氨酶升高、乳酸脱氢酶升高、低磷血症;胸部影像表现为病变常累及双肺,可见空洞影。(3)尽早行mNGS检测明确病原菌是关键,早期经验性使用喹诺酮类或大环内酯类药物联合其他抗感染药物积极抗感染治疗,尽快过渡到目标治疗,患者一般愈后良好。