痛风急性发作期高尿酸血症与尿酸水平正常的临床特点对比研究

王辉 曾昊 吴奇平 张志宏 王万明 孙效棠

痛风是因体内嘌呤代谢紊乱,尿酸生成增多或排出减少,引起单钠尿酸盐在关节腔、筋膜、肾脏等组织器官沉积并诱发组织炎症反应的一类疾病[1],临床分期可分为无症状高尿酸血症期、痛风性关节炎期、痛风发作间歇期、慢性痛风性关节炎期和肾脏病变期[2]。文献报道在创伤、手术、心理等应激因素作用下,可诱发痛风急性发作[3],而急性发作诊断主要依据典型临床表现及血液学检测尿酸水平高于正常,但仍有11%～49%患者在痛风急性发作期血尿酸水平保持正常[4]。本研究旨在对比研究痛风急性发作期高尿酸血症与尿酸水平正常患者的临床特点,以指导疾病的预防、诊断及治疗。

对象与方法

1.对象:选取2018年1月～2020年12月在我院骨科住院期间出现痛风急性发作患者64例,其中男55例、女9例,年龄16～75岁,平均年龄(53.73±14.55)岁。纳入标准:(1)均符合2015年美国风湿学会/欧洲抗风湿联盟痛风分类标准[5],发作部位均行肌骨超声证实滑膜或软骨至少存在下列任一阳性征象:①可见尿酸盐结晶,存在痛风石、双轨征;②相比对侧滑膜明显增厚;③软骨表面存在凹陷缺损侵袭表现;(2)诱发因素为外伤、手术;(3)住院及随访资料完整。排除标准:(1)处于感染活动期(细菌、结核);(2)假性痛风;(3)合并严重心、肺、肝、肾功能异常;(4)合并类风湿性关节炎、结缔组织疾病;(5)严重颅脑或胸腹部损伤。本研究已经通过联勤保障部队第九〇〇医院生物医学伦理委员会审核批准(2022-017),所有患者均签署知情同意书。

2.方法:收集所有患者一般资料[年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、药物使用史(利尿剂、阿司匹林)、关节周围是否存在痛风石、合并症(高血压病、高脂血症、糖尿病、冠心病、肾功能不全)]、临床表现(痛风诱发时间、局部疼痛及红肿持续时间、发热、受累关节数量)和实验室检查指标[血尿酸水平(入院时、急性发作时、缓解时)、痛风急性发作及缓解时WBC计数、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)],计算血尿酸下降比值。血尿酸下降比值=[入院时血尿酸水平(μmol/L)-急性发作时血尿酸水平(μmol/L)]/入院时血尿酸水平(μmol/L)×100%。记录所有患者随访情况,包括随访时间及术后1年内是否复发痛风急性发作。痛风急性发作判定标准:住院3周内出现1项及以上阳性征象[6]。高尿酸血症判定标准:男性血尿酸水平≥416 μmol/L(7 mg/dl),女性血尿酸水平≥357 μmol/L(6 mg/dl)。根据入院时血尿酸水平,将所有患者分为尿酸水平正常组(对照组)26例及高尿酸血症组(观察组)38例。

结 果

1.两组患者一般资料、临床资料及入院时血尿酸水平比较:观察组使用利尿剂、关节周围存在痛风石、合并糖尿病患者比例及入院时血尿酸水平均高于对照组;两组患者受累关节构成比比较差异有统计学意义(P<0.05)。其余指标两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料和临床资料比较[例,(%)]

2.两组患者痛风急性发作及缓解时实验室检查指标及血尿酸下降值比较:观察组患者痛风急性发作及缓解时血尿酸水平均高于同期对照组,痛风急性发作时WBC计数及CRP水平均低于同期对照组(P<0.05);对照组痛风缓解时血尿酸水平高于同组痛风发作时,WBC计数及CRP水平均低于同组痛风发作时(P<0.05);观察组痛风缓解时WBC计数、CRP及ESR均低于同组痛风发作时(P<0.05)。其余指标两组组间及组内比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。观察组患者血尿酸下降比值明显低于对照组[(22.65±10.24)%比(42.12±19.52)%,P<0.001]。

表2 两组患者痛风急性发作及缓解时实验室检查指标比较

3.两组患者随访情况比较:对照组患者随访时间(17.81±10.36)个月,术后1年内复发痛风急性发作3例(11.5%);观察组患者随访时间(21.92±13.33)个月,术后1年内复发痛风急性发作17例(44.7%)。两组1年内复发痛风急性发作患者比例比较差异有统计学意义(P<0.05),而随访时间比较差异无统计学意义(P=0.171)。

4.痛风复发的独立危险因素分析:二元logistic多因素分析结果显示,痛风缓解时血尿酸水平(HR=1.076)、痛风石形成(HR=40.552)是痛风复发的独立危险因素(P<0.05)。

讨 论

高尿酸血症在我国的矫正患病率高达14%,约36%在病程中会发展为痛风。虽文献上对高尿酸血症与痛风相关性研究较多,但有关痛风急性发作时血尿酸水平波动的文献较少[6]。本研究结果表明患者受到创伤、手术等应激因素后可于2～3天内诱发痛风急性发作,34.3%伴有发热,使用非甾体类抗炎药物、大量饮水、碱化尿液等处理后,症状持续4～5天可缓解。痛风急性发作好发于跖趾关节、掌指关节、腕关节等小关节,表现为关节的红肿热痛。但若症状发生在非典型部位或手术部位时,临床医生易忽视或将其认定为感染,造成漏诊,从而增加不必要性操作及额外创伤。本研究纳入的部分患者出现非典型部位(髋、膝、踝、肩、肘)无诱因肿痛,经肌骨超声证实其内滑膜水肿、积液或可见软骨表面双轨征,认定其为痛风急性发作。虽未发生在手术部位,但实际临床工作中,如遇可疑疾患,必要时可局部穿刺抽取关节液行常规、细菌培养鉴定,在偏振光镜下观察是否存在尿酸盐晶体,行肌骨超声、双能CT等检测,提高疾病诊断的准确性。

本研究发现,对照组相比观察组在痛风急性发作时,血液炎性指标(WBC计数、CRP)更高,血尿酸水平波动更大。这与Kang等[7]的报道类似。Viveros等[8]指出,痛风急性发作时组织释放入血的炎性因子会影响血液中皮质醇水平变化,并刺激皮质醇分泌,促进尿酸代谢,而血尿酸水平的下降也可反馈激活一系列炎性因子的释放。但也有文献指出皮质醇代谢紊乱患者血尿酸水平与正常人相比差异并无统计学意义,二者关系存在临床争议[9]。

本研究患者均为骨科创伤或手术后出现痛风急性发作,分析原因可能与以下几点有关:(1)尿酸盐结晶的再动员。Ortiz-Bravo等[10]通过动物实验证实在血尿酸水平发生较大波动时,已有相对稳定、沉积在滑膜、软骨等组织上的尿酸盐结晶再次崩解并释放入血,激发局部和全身的炎症反应。(2)尿酸生成的增多。创伤、手术等操作会造成细胞坏死,核酸类物质释放增多,经体内代谢后形成尿酸盐沉积在组织中。此外,患者过多摄入肉汤、鱼肉等嘌呤含量较高的食物,造成外源性嘌呤的额外摄入。(3)尿酸排出减少。创伤、手术等导致血容量丢失,肾脏灌注不足,应用与尿酸存在竞争排泄药物(如利尿剂、钙离子通道拮抗剂类、喹诺酮类抗生素)也会造成尿酸排出减少。本研究也证实利尿剂的使用与痛风急性发作存在直接联系。

既往研究表明,肾近端小管中的尿酸转运蛋白参与尿酸的重吸收及分泌,肾功能不全患者,尿酸转运蛋白对尿酸的调控受损[11-12],尿酸排泄受阻,诱发高尿酸血症。本研究纳入病例中,观察组(6例,15.8%)合并肾功能不全,约为对照组(2例,7.7%)的3倍。虽比较差异无统计学意义,但可能与纳入研究的样本量相对较少有一定关系,也间接证实了肾功能不全可导致高尿酸血症观点的准确性。

本研究随访结果显示,观察组术后1年痛风复发率44.7%,明显高于对照组。将复发患者的资料进行多因素logistic分析后发现,当痛风缓解时仍处在高尿酸水平、痛风石为痛风复发的独立危险因素。Spiga等[13]研究表明,持续高尿酸血症通过刺激产生IL-6、肿瘤坏死因子-α等炎性因子或通过核因子(NF)-kB信号通路诱发激活系统性炎症反应而导致痛风急性发作。尿酸水平的波动可引起已有的痛风石部分溶解,激活一系列促炎细胞因子,最终导致痛风急性发作[14]。

本研究还存在以下方面的不足:(1)患者围手术期测定血尿酸指标并非在标准条件下测得,临床工作中一般能做到空腹抽血,但对患者来院近期内是否存在高嘌呤饮食并未特别关注,可能对血液指标存在一定程度的影响,从而造成指标偏差。(2)正常患者在创伤、手术等应激情况下,血液中相关指标(WBC计数、CRP、ESR等)也会在应激后24 h～72 h达到高峰。而围手术期痛风急性发作也高发于该时间节点。因此,痛风急性发作本身对血液学的影响并不能简单地通过WBC计数、CRP、ESR这3项指标来精确表述,尚有待后续进一步研究加以明确证实。