基于数据挖掘分析名老中医沈舒文教授治疗胃癌前病变的用药规律

2023-11-08 13:23:24杨孟真王捷虹
现代中西医结合杂志 2023年17期
关键词:胃癌教授药物

杨孟真,宋 健,王捷虹

(1. 陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046;2. 陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳 712000)

胃癌是全球公认的恶性肿瘤之一。据研究报道显示,胃癌的发病率和病死率在全球恶性肿瘤中排名第5位和第3位[1],而我国的胃癌发病率和病死率更是居于第2位和第3位[2]。因此,如果能够及早发现和控制胃癌前病变,这将是防治胃癌,降低其发病率、病死率的根本途径。胃癌前病变(PLGC)属于病理学改变,指胃黏膜的异型增生(上皮内瘤变)和肠上皮化生,主要伴存于慢性萎缩性胃炎[3]。因此,临床上将慢性萎缩性胃炎(CAG)伴异型增生或肠上皮化生称为胃癌前病变。胃黏膜出现癌变是一个长期发展的过程,其中胃癌前病变是其发展中的一个重要阶段,因此受到了众多学者的重视与研究。例如:荷兰曾对PLGC患者进行了长年的队列研究,研究结果显示每年CAG患者胃癌发生率为0.1%,而肠上皮化生患者胃癌发生率为0.25%[4]。瑞典的队列研究结果显示,1/85的慢性胃炎患者、1/50的CAG患者、1/39的肠上皮化生患者及1/19的异型增生患者,在20年内可发展为胃癌[5]。由此可知,提前识别和阻断PLGC的发生发展是降低胃癌发生率、提高生存率的关键,这也正是中医“未病先防,既病防变”的诊疗思想。随着中医药的研究发展,大量事实证明中医药在PLGC的诊治过程有着独特的优势。沈舒文教授是陕西省首批名中医,二级教授,博士生导师,全国名老中医专家传承工作室传承人,国家中医药管理局脾胃病重点学科带头人。沈舒文教授从事中医临床、科研与教学工作近50年,广涉经典,用心领悟,躬身实践,坚持中医理论素养和临床经验的积累,不断追求脾胃病原创理论的学术创新。长期积淀下,沈舒文教授在脾胃病方面形成了自己独特的学术观点和诊疗特色。沈舒文教授针对胃癌前病变的研究更是长达30余年,提出“虚实关联”“毒瘀交阻、气阴两虚”等的核心病机论,对胃癌前病变的治疗有着丰富的经验,临床上疗效显著[6]。笔者有幸能够随师应诊、跟师学习,受益匪浅。现将沈舒文教授辨治胃癌前病变的病例进行收集整理,运用数据挖掘探求其临床用药规律。

1 资料与方法

1.1资料来源 选择2020年1月—2021年5月沈舒文教授于陕西中医药大学附属医院名医工作室及陕西中医药大学第二附属医院名医馆治疗胃癌前病变的门诊病例。

1.2诊断标准 西医诊断标准参照《中国慢性胃炎共识意见(2017,上海)》[7];中医诊断标准参照《慢性胃炎中医诊疗专家共识意见(2017)》[8]。

1.3纳入标准及排除标准 纳入标准:①年龄18~70岁;②病例资料完整,有明确主诉、症状、辨证、处方、随诊;③有胃镜及胃黏膜病理组织活检报告,确诊为CAG伴异型增生和(或)肠上皮化生。排除标准:①缺乏胃镜活检病理报告者;②病例资料缺漏者;③患有精神障碍,或有严重心脑血管疾病,或肝肾功能损害者。

1.4中药名称规范 参照2020版《中华人民共和国药典(一部)》[9]及《中华本草》[10],对中药名称进行规范化处理。例如:将生晒参统一为人参,白蔻仁统一为豆蔻,生地统一为生地黄等。

1.5中药功效规范 参照《中药学》[11]对药物功效进行归类,若某味药物在《中药学》中未记载,则参考《中华人民共和国药典(一部)》[9]及《中药大辞典》[12]中该药的作用、主治对其进行功效分类。

1.6数据录入 运用Microsoft Excel 2017建立数据库,将筛选出的病案信息录入到Excel表格中形成医案数据库。

1.7数据分析 通过Excel医案数据库对药物频次、药物属性(性味归经、功效)以及中医证型进行频次统计分析;运用SPSS Modeler 18.0及SPSS Statistics 21.0软件,对高频药物进行药物关联规则分析和系统聚类分析。

2 结 果

2.1药物频次 共收集处方126首,涉及中药165味,共计使用频次1 812次。其中高频药物(频率>19%)共24味,累计使用频次1 165次,其中频次最高的为刺猬皮110次(87.30%),其次为黄连100次(79.37%)、吴茱萸92次(73.02%)、炙甘草75次(59.52%)、藤梨根74次(58.73%)、麦冬66次(52.38%)等。见表1。

表1 沈舒文教授治疗胃癌前病变高频药物频次统计(频率>19%)

2.2药物属性

2.2.1四气五味 四气:将126首处方,165味中药进行四气统计,发现胃癌前病变治疗用药以寒性药物为主共623次,其次为温性药物、平性药物。五味:五味中以苦味药使用次数最多,共1 057次,其次为辛、甘味药。见表2及表3。

表2 沈舒文教授治疗胃癌前病变中药药性频次统计

表3 沈舒文教授治疗胃癌前病变中药药味频次统计

2.2.2药物归经、药物功效 归经:在治疗胃癌前病变所使用的药物中,药物归经以脾、胃两经为主,分别出现1 032次、1 019次;其次为肺、肝两经。功效:根据中药功效对处方中的165味中药进行频数统计,共涉及18个类别;其中,药物使用频次居于前3位的是补虚药、清热药、理气药。见表4及表5。

表4 沈舒文教授治疗胃癌前病变药物归经频次统计

表5 沈舒文教授治疗胃癌前病变药物功效频次统计

2.3中医证型 出现频次>10的共有7个证型,发现沈老治疗PLGC中医证型分布以肝胃郁热为主,胃阴不足、肝胃不和亦较为常见,见图1。

图1 沈舒文教授治疗胃癌前病变频次>10次的证型分布情况

2.4基于关联规则分析处方规律 运用SPSS Modeler 18.0,采用Aprior关联规则算法,将设置置信度为≥85%,支持度为≥40%,分析药物组合的关联规则。药物联合使用频次>36次的药物组合见表6;药物关联规则见表7,药物组合关联规则网络见图2。

图2 沈舒文教授治疗胃癌前病变药物关联规则网络图

表6 沈舒文教授治疗胃癌前病变药物组合频次

表7 沈舒文教授治疗胃癌前病变药物关联规则

2.5基于系统聚类分析处方规律 运用SPSS 21.0软件,对24味高频药物进行系统聚类分析,得到药物聚类分析树状图。根据聚类树状图(图3),得到5个聚类组。①黄连、吴茱萸、刺猬皮、佛手、旋覆花、知母、栀子;②藤梨根、壁虎、乌骨藤、麦冬、石斛、太子参、豆蔻;③香附、高良姜、炙甘草、白芍、砂仁;④枳实、半夏;⑤莪术、半枝莲、党参。

图3 沈舒文教授治疗胃癌前病变24种高频药物聚类分析树状图

3 讨 论

通过药物频次分析结果显示,126首处方中共出现药物165味,沈舒文教授常用的高频药物有24味(频率>19%),其中太子参、党参、麦冬、石斛、白芍、炙甘草均为补气养阴类药物,黄连、知母、栀子、半枝莲、藤梨根有清热解毒抗癌之功效,砂仁、豆蔻、半夏、枳实、佛手、旋覆花、香附等有理气化湿之效;此24味高频药物,大多为益气养阴、清热利湿、理气解毒抗癌类药物,说明沈舒文教授在PLGC的治疗中坚持补虚通滞原则,滋胃阴补脾气,兼以清热解毒、理气化湿。这也反映了沈舒文教授提出的虚实夹杂,滞损交夹观点,认为在PLGC的发展过程中具有因虚致实,因实更虚,彼此间相互转化的特点,临床应辨证对待。与此同时,沈舒文教授非常重视“毒瘀”这个病理产物,将半枝莲、藤梨根等解毒破结抗癌药物运用于治疗的始终。王清任《医林改错》中言“久病入络为瘀”。王行宽提出胃癌发病必见瘀毒,解毒化瘀应始终贯通于整个治疗过程,常用药山慈姑、僵蚕、白花蛇舌草、莪术、半枝莲;同时注重顾护正气,疾病后期气血阴阳亏损,应益气、补血、养阴、温阳以扶正[13]。

从药物性味归经来看,中药药性以寒、温、平居多,药味以苦、辛、甘为主,归经多属于脾、胃、肺、肝经。由此可知,沈舒文教授治疗PLGC用药以寒、温为主,以寒药清热利湿、泻火解毒,以温药温阳散寒、健脾助运,正如《临证指南医案》所云“太阴湿土,得阳始运”,寒温并用,阴阳调和,使阴阳自和,病自愈。《素问·至真要大论》曰“谨察阴阳所在而调之,以平为期”,故同时以平性药用之。五味中,药味以苦、辛、甘居多。苦能清泻火热、燥湿降浊,辛能发散、行气、行血,二者合用,辛开苦降,脾升清胃和降得以恢复,一升一降,纳运相得,气机畅达,血脉畅通。甘能补益和中,滋养补虚,调补中焦,恢复中焦运化。沈舒文教授常用麦冬、石斛、沙参等甘凉滋润之品,养胃生津,使胃之润降得以复原。在药物归经上,中药多属于脾、胃、肺、肝经。可知沈舒文教授治疗PLGC注重胃、脾、肺、肝多脏腑同调。本病病位在脾胃,故首先调理中州脾胃,药物归经以脾胃经为主,使药达病所,直中要害。其次为肺、肝二经,归肺经上焦宣畅,归肝经肝气条达,疏肝和胃。肺主司气之宣发肃降,其功能异常影响着中焦脾胃气机的平衡。故《素问》云:“夫伤肺者,脾气不守,胃气不清。”肝主疏泄,畅达气机,若肝气失疏,横逆犯脾,则出现肝脾不和等症状。张仲景《金匮要略》中言“见肝之病,知肝传脾”;《临证指南医案》中亦指出“治肝以安胃”。

从中医证型和药物功效上来看,频次较高证型有肝胃郁热、胃阴不足、肝胃不和、气滞血瘀、中阳虚寒、气阴两虚、毒瘀交阻7个证型。证型分布反映了“本虚标实,虚实夹杂”的本质,符合沈舒文教授提出的“虚实关联证候”以及PLGC“毒瘀交阻、气阴两虚”的核心病机[14]。沈舒文教授认为,本病多由脾胃虚损所致,中焦失调,气血运化失常,气滞痰湿瘀血阻络,各种邪毒蕴结于胃,日久胃气更虚,胃络气血凝滞,致使邪毒凝聚致瘀,出现毒瘀交阻,最终造成胃黏膜萎缩、增生的病理改变。《素问·举痛论》曰:“血气稽留不得行,宿昔而积成矣。”胃癌前病变病程缠绵日久,或因气虚气滞,或因痰凝湿聚,或因热毒郁结,日久入络成瘀,瘀而成毒,酿变为癌。《临证指南医案》云:“久病气血推行不利,血络必有瘀凝。”因此,沈舒文教授提出PLGC的病机以脾胃气阴两虚为本,气滞、湿滞、食滞、痰滞、络瘀、毒瘀交阻为标,相互兼杂,呈现出一种滞损交夹的状态[15]。故用药上以补虚药、清热药、理气药为主,辅以利湿化痰、活血化瘀等药物,补虚与通滞相兼。谢晶日认为PLGC病程日久,病机以脾胃虚损为根本,临床表现为胃阴不足,胃络瘀阻,治疗上要虚实兼顾,攻补兼施[16]。张声生亦提出脾胃虚弱为PLGC的发病之根,同时伴有食、气、湿、络等各种之“滞”,临床辨证要把握其虚实兼杂的本质,善用“通滞”之法[17]。袁红霞以脾胃失司、气机壅滞为PLGC关键病机,气滞、水饮、瘀血为病理因素,治以调气、利水、行血通络逆转异型增生和肠上皮化生[18]。

在药物配伍上,从药物关联分析中的药物组合频率结果来看,发现黄连-吴茱萸-刺猬皮出现的频率最高。黄连清泻胃热,吴茱萸辛散苦泻,既能散寒止痛,又能疏肝解郁,兼能制酸止痛。二者为左金丸药物组成,主治肝胃郁热之口干、口苦、吞酸嘈杂。加之刺猬皮收敛止血,化瘀止痛。沈舒文教授善用刺猬皮,认为此药化瘀通络,制酸止痛,针对胃酸所致的胃痛疗效颇佳。即使胃痛无反酸,使用刺猬皮也能达到事半功倍的止痛效果[19]。同时,刺猬皮对于修复胃黏膜效果较好。

在聚类分析中,得到5类药物组合。第1类:黄连、吴茱萸、刺猬皮、佛手、旋覆花、知母、栀子,即左金丸加减,用以清肝泻火,和胃降逆,适用于PLGC属肝胃郁热、胃气上逆证所致的反酸、烧心等症。此因肝失疏泄,横犯胃土,导致胃浊不降反上逆,故见反酸烧心、呃逆嗳气。《临证指南医案》云:“气滞久则必化热,热郁则津液耗而不流。”故沈舒文教授以佛手、旋覆花理气行滞的同时,常配伍黄连、吴茱萸、知母、栀子等清泻肝胃之火,以达疏泄气机、和胃降逆之功。第2类:藤梨根、壁虎、乌骨藤、麦冬、石斛、太子参、豆蔻,其中太子参、麦冬、石斛为沈舒文教授自创的养阴益胃汤,起着清热润降、滋养胃阴之功。沈舒文教授认为补脾气较易,养胃阴艰难,补脾-滞散脾健,运化正常,而滋养胃阴,润养胃络则须漫长持久的过程。因此,沈舒文教授善用太子参、麦冬、石斛等甘凉濡润之品以养阴和胃,特别是石斛针对由胃阴亏虚引起的胃脘烧灼感效果最好;藤梨根、壁虎、乌骨藤为沈舒文教授治疗PLGC的解毒抗癌药物,具有解毒化瘀、散结通络的功效。沈舒文教授认为PLGC随时都有癌变的可能,必须警惕起来,因此当发现异型增生(内上皮瘤变)时便使用抗癌药物,逆转病情发展。由此可推断出为此组药物为PLGC毒瘀交阻、气阴两虚证所设。第3类:香附、高良姜、炙甘草、白芍、砂仁,为良附丸合芍药甘草汤加减,以温胃行气止痛,用于PLGC中阳虚寒证。沈舒文教授只要见到患者胃凉,畏寒凉饮食,必用高良姜、香附。《名医别录》中记载高良姜“主暴冷,胃中冷逆,霍乱腹痛”,良姜性味辛热,散中焦寒凝,为胃寒冷痛之良药;加之香附辛散苦降,理气开郁,行气活血,二者合用温胃止痛效果极佳。白芍、炙甘草乃仲景“芍药甘草汤”,止痛效果明显,善治各种痉挛疼痛。“土爱暖而喜芳香”,沈舒文教授常选用砂仁、白豆蔻等芳香化湿运脾等药,此二者为沈舒文教授常用化湿组药,如见口中黏腻、苔白厚腻,必用;尤其砂仁温胃化浊效果最好。第4类:枳实、半夏,二者行气散结消痞,加之黄连,此乃仲景之法,半夏泻心汤类,沈舒文教授用以和降胃气导其滞,适用于胃气郁滞痞满证。第5类:莪术、半枝莲、党参,此组药物为解毒散结抗癌核心药物,用以理气化瘀,解毒散结,适用于PLGC气滞血瘀、毒瘀交阻证。除此之外,沈舒文教授常用的核心抗癌药物还有藤梨根、乌骨藤、黄药子、山慈姑、三棱、枸橘、半边莲等;《临证指南医案》中言:“病初气结在经,病久血滞入络。”沈舒文教授认为,瘀毒是PLGC后期重要的病理因素,也是逆转PLGC的关键因素。王行宽[13]、袁红霞[18]、刘启泉[20]均认为PLGC后期瘀毒内阻,治以祛瘀毒为主,多选用三棱、莪术、藤梨根、半枝莲、山慈姑、僵蚕活血化瘀、解毒散结、抗癌止痛。现代药理学研究证明,活血化瘀类药物能够通过改善黏膜的血流、促进炎症吸收、抑制组织增生、调节免疫等途径,逆转黏膜萎缩、肠化生及异型增生[21]。研究显示,三棱、莪术具有改善炎性微环境及血液微环境的作用,通过促进胃黏膜循环状态,抑制细胞增殖,从而阻止癌变发生[22]。最新研究发现,藤梨根在抗肿瘤的治疗中作用显著,其主要通过抑制癌细胞增殖、促使癌细胞凋亡等途径达到抗癌作用[23]。其对于胃癌的治疗,主要是抑制、破坏胃癌细胞SGC-7901的增殖、迁移和侵袭[24]。在抗癌药物的选用中,沈舒文教授结合患者证候及中药功效进行选择,如气滞证,选用行气的枸橘、三棱、莪术;若属血瘀选用活血通络的僵蚕、全蝎、蜈蚣;若属热证,选用藤梨根、半枝莲、守宫;若病情日久,选用软坚散结的黄药子、山慈姑、乌骨藤等。

综上所述,通过对沈舒文教授治疗PLGC病案处方的用药规律结果分析可知,沈舒文教授在PLGC的组方用药上以寒温并用,辛开苦降为其特色,药物多以益气养阴、解毒散络、消肝和胃、行气止痛为主,常用药物组合可分为5组,临床上随症加减。其用药不仅反映了PLGC病机的复杂性,体现了沈舒文教授治疗PLGC时注重气虚、阴虚、热郁、气滞、湿滞、络滞、毒瘀等多种病理因素导致病的特点。同时也反映了沈舒文教授在PLGC“毒瘀交阻、气阴两虚”的核心病机上,坚持“补虚通滞”的核心方法,攻补兼施,扶正兼以祛邪。

本研究通过数据挖掘对沈舒文教授治疗PLGC用药规律进行探讨,为沈舒文教授PLGC治验的深入挖掘和传承提供参考依据,亦为临床诊疗提供新思路。但数据挖掘的方法仍存在一定的局限性,因此临床应用时要具体问题具体分析。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

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