基于“肾虚致衰”理论的“杞鹿健肾颗粒”对老年衰弱综合征肾气虚证的二阶段交叉对照研究

鲍晓敏,史 晓,沈 雁,施 丹

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437)

随着老龄化的日趋加速,老年衰弱的研究在国内外已成为老年医学领域的探讨热点之一。根据联合国人口统计数据显示,中国将会于2026年左右迈入老龄化社会阶段,涉及老年人口的日常照护及医疗服务压力将日益严重。有报道认为65岁以上老年人衰弱及衰弱前期的总体患病率在30%～40%[1]。老年衰弱综合征是生物学症候的一种[2],是与增龄相关的神经肌肉、机体代谢、免疫系统生理储备的下降和促炎细胞因子的增加[3],从而对应激源的抵抗力减弱,容易造成不良预后。如果能尽早筛查及干预衰弱,增强老年人机体的储备能力和抗应激能力,就能减少发生失能、多器官危重症等不良预后[4-6]。如何对老年人进行失能预防的干预,老年衰弱综合征的诊治已被列入这一核心议题。老年衰弱综合征的干预基于综合老年医学的多学科评估(CGA)、个体化治疗及健康管理[7-9],进行有氧、抗阻及平衡训练相结合的运动与合理膳食营养是目前公认的主要干预方式[10],药物疗法现今尚未被证实有明确疗效。防治老年衰弱,除了重视病理变化、针对性治疗次发病因外,对于以增龄为主的机体生理性衰老也需要积极尽早地干预。中医认为老年人群的病理特点为五脏气血阴阳俱虚,其中以肾气亏虚尤甚。杞鹿健肾颗粒成方于20世纪80年代,是岳阳医院自行研制的颗粒剂,目前已在临床老年衰弱的防治上取得较好疗效。在前期临床试验中已证实,该制剂能够减轻肾气虚患者的症状,提高生活质量;能够降低老年高血压阴阳两虚型患者的血压水平;有降低老年下肢动脉硬化患者其最大斑块面积和血脂的趋势;对于非痴呆型血管性认知障碍患者可以改善其认知功能[11-13]。本项研究采用二阶段交叉试验的设计,通过对杞鹿健肾颗粒作用于老年衰弱综合征肾气虚证患者的适用性进行评价,探索行之有效的健康老龄化干预新方法。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1老年衰弱综合征诊断标准 参照Fried衰弱表型[14],包括不明原因的体重下降、肌力下降、行动缓慢、疲乏感、身体活动耐量降低,5项中符合3项及以上可评估为老年衰弱综合征。

1.1.2肾气虚证诊断标准 依据2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》[15]中的症状分级量化标准,具备肾气虚证的2种主要症状,或1种主要症状和2种次要症状。主要症状:腰脊部酸痛,疲乏,或水肿,或脘腹胀满,或胃纳少;次要症状:大便溏薄,小便频或夜尿多,舌质淡红,苔薄白,可有齿痕,脉细。

1.2纳入标准 ①年龄≥65岁;②符合老年衰弱综合征、肾气虚证的诊断标准;③能够正常沟通,完全可以配合进行身体相关评估测试;④参加此项研究前取得受试者签署的知情同意书。

1.3排除标准 ①不属于杞鹿健肾颗粒临床适应证者,或有明显合并及兼夹证者;②3个月内曾加入其他临床课题研究者;③近1个月内曾服用过其他补益类药物者;④过敏体质,容易对药物过敏者;⑤合并肝肾、心血管、内分泌、血液系统等严重原发疾病,老年痴呆,肢体功能障碍者。

1.4研究对象 选取2018年6月—2019年6月就诊于上海中医药大学附属岳阳医院老年病科门诊的年龄≥65岁的老年衰弱综合征患者80例,随机分为A、B 2组,每组40例。此研究通过医院伦理委员会的伦理审查和批准(2018-024)。

1.5方法 研究采用随机、二阶段交叉对照临床试验研究方案进行。

1.5.1第一阶段试验 A组给予杞鹿健肾颗粒联合常规治疗,B组只给予常规治疗。杞鹿健肾颗粒由枸杞子、鹿衔草、补骨脂、续断、黄芪、党参、当归、白术、芍药等组成,由岳阳医院药剂科委托上海宝龙药业有限公司制成颗粒剂,批准文号:沪药制字Z05050332。服用方法:每天2次,每次1袋,开水冲服。常规治疗是指在将老年衰弱综合征的各种表现归因于机体退化原因造成之前,针对性的治疗其次发病因,如骨质疏松、甲状腺功能减退、高血压、贫血、糖尿病等,以期能够延缓老年衰弱状态的存在。在干预前、干预3个月后对受试者进行各项观察指标的评估,包括安全性指标(血常规、肝肾功能)、疗效观察指标(握力、步速测定、重复坐站测试、肾气虚证评分)。

1.5.2第二阶段试验 第一阶段3个月试验结束,经过1个月的药物洗脱期,再次完成各项观察指标评估(干预前)。然后再将2组的干预措施互相交换,即A组只给予常规治疗,B组给予杞鹿健肾颗粒联合常规治疗。继续干预3个月后对受试者完成前面所述的各项评估。

1.6观察指标

1.6.1肌肉力量 使用电子握力器测试优势手的握力。受试者站立位,肘关节伸直,双上肢自然下垂。用最大力量握紧握力器,持续用力时间>3 s,直到握力器显示数值不再变动。

1.6.2步速 固定一段4 m的长条于地面,按照平常的走路速度,从受试者一脚跨过基线且脚跟落地时开始计时,直至受试者两脚均跨过终点线且脚跟落地时停止计时,计算走完此4 m需要耗费的时间。

1.6.3重复坐站测试 受试者身体不接触靠背,坐于无扶手座椅上,脚跟着地,双手交叉置于胸前,听到口令开始后,立即进行重复的起立以及坐下动作,尽自己最快速度重复动作5遍。测试进行3次,间隔休息1 min,测试时间精确至0.01 s。结果取3次所需时间的平均值。

1.6.4肾气虚证评分 主要症状有腰脊酸痛、腰脊冷痛、疲乏、面色白、胃纳差、脘胀、畏寒肢冷、懒言气短、头晕耳鸣、眼部干涩等。评价标准:症状消失或无症状记为0分,症状有时出现或程度轻微记为1分,症状时轻时重记为2分,症状明显记为3分。各个症状记分的总和为总评分。

2 结 果

2.12组一般资料比较 研究结束,无受试者退出试验或失访。2组受试者基本情况以及治疗前后安全性指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1及表2。

表1 2组肾气虚证老年衰弱综合征患者一般资料比较

表2 2组肾气虚证老年衰弱综合征患者干预前后安全性指标比较

2.22组干预前后疗效观察指标比较 通过对疗效观察指标(握力、步速测定、重复坐站测试、肾气虚证评分)的二阶段交叉方差分析可见:不同受试者、不同试验阶段对各项观察指标无影响;杞鹿健肾颗粒对握力、步速、肾气虚证评分的影响差异有统计学意义(P均<0.05),对重复坐站的影响差异无统计学意义(P>0.05)。受试者在服用杞鹿健肾颗粒期间,其握力、步速、肾气虚症状的程度均有不同程度改善,不服药期间症状无改善或有所加重。见表3～5。

表3 2组肾气虚证老年衰弱综合征患者第一阶段指标比较

表4 2组肾气虚证老年衰弱综合征患者第二阶段指标比较

表5 交叉设计方差分析

3 讨 论

中医学对衰弱的认识研究源远流长,从中医理论可以阐释老年人生理病理的一系列变化以及老年衰弱的形成。《素问·上古天真论》中有云:“人年老……五藏皆衰,筋骨解堕,天癸尽矣。故发鬓白,身体重,行步不正。”Fried诊断衰弱的5项标准[14],即体重下降、肌力(握力)减退、行动(步速)缓慢、疲乏感、体力活动低下,正可与中医的五脏虚衰相对应[16-18]。脾气虚衰可与体重减轻相应:脾为后天之本,气血生化之源,脾主一身之肌肉;脾气健运,水谷精微得以正常运化而营养全身的肌肉,故而体肉壮实;若脾气虚衰,水谷运化失司,则肌肉、四肢无法得到充足营养,必然肢体萎弱无力、肌肉消瘦。肝气虚衰可与握力减退相应:肝主筋,筋附着于骨,能够收缩肌肉、固定和活动关节;《素问·阴阳应象大论》有云“肝生筋……在变动为握”,筋的活动可支配握力,肝气虚衰,肝血无法濡养筋骨,则握力变差。肾气虚衰可与行动迟缓相应:肾藏精,主一身之骨髓,肾气充盛,骨髓充盈,则骨骼健壮、运动矫健;肾气虚衰,骨骼空虚,则动作迟缓、腰膝足部软弱无力。心气虚衰可与疲乏无力相应:心藏神,心主神明,主一身之血脉,能够统率全身五脏六腑等的机体活动;心血充足,则心神清明而气血调畅;心气虚衰,无力鼓动血脉,心神失养,精力减退,可见机体疲乏、精神萎靡。肺气虚衰可与不耐活动相应:肺与宗气生成关系密切,为气之本,主一身之气;宗气能推动呼吸贯通心脉运行,营养人体,促进功能活动;若肺气虚衰,则可见体力活动下降、倦怠乏力。综上,老年衰弱与五脏虚衰的表现密切相关。

从五脏虚衰关联到老年衰弱的一系列阐释之中,“肾虚致衰”是中医对人体衰弱最经典的理论认识[19-20],也是核心病机。中医认为肾主五脏,主藏精,主纳气,主水液,为脏腑阴阳之本,生命之源,主导“生、长、壮、老、已”的自然规律。肾精能够滋养五脏六腑,推动脏腑气化,人体气血阴阳皆出于此,是维持一切生命活动的基础。肾精肾气充足,气血充盈,可以抵御疾病的发生。肾精不足,肾气无法得以化生,肾阴肾阳亦虚,则五脏中的气血津液生化缺乏来源,各种衰弱的表现就会日益突显,所以“护肾保精”的理论在古代中医都是作为延缓衰弱发生发展的最根本措施[21]。古人重视预防和固基,同样表现在大量的补肾气、益肾精之类的“不老益寿延年”药品集中出现于《神农本草经》中。

在杞鹿健肾颗粒的方药组成中,以枸杞子、鹿衔草为君药;枸杞子功在偏补肾阴,归肝肾二经;鹿衔草功在补肾助阳、强壮筋骨,归肝肾肺三经;此二药合而为用,乙癸同补、滋阴温阳,共奏补益肝肾、阴阳同补之效。补骨脂、续断为臣药,补骨脂归脾肾二经,续断归肝肾二经,二药均有助于温补命门之火、助阳补肾强腰,更能够加强鹿衔草补阳之功效。方中佐药为党参、黄芪、当归三味;党参能够益气补中、生津和胃,黄芪能够益卫固表、升阳补气,二药均归脾肺二经;当归有补血活血之效,归肝心脾经;此三药合用,既能够佐助君臣药效,又能够活血养血、生津益气,使得气血生化有源、瘀血无法留存,可谓补而不滞、气血共调。组方中另有白术和芍药,白术归脾胃经,有健脾益气之效;芍药能够活血散瘀,归肝脾经,其性微寒,可遏制组方中的补阳药,使其无暴亢之患。本制剂取名杞鹿健肾,概因肾乃五脏补益之所重,肾阴肾阳乃五脏阴阳之根本。

老年衰弱的进程是缓慢而逐步发展的,疲乏感、步速慢、握力差可以是衰弱的早期主要表现。握力和步速可用于评估四肢肌力和身体活动功能,四肢肌肉力量和骨骼肌质量的下降是老年人衰弱发生发展的关键因素之一[22]。有研究显示,肾功能指标降低的老年人,衰弱可表现为步速减慢和力量减弱;衰弱老人容易发生神经-肌肉的平衡能力失衡,使身体功能下降,增加骨质疏松发生概率;衰弱患者的肌肉功能较差,通过对肌肉功能的锻炼干预可以改善衰弱状态[23-25]。本次试验中,受试者在服用杞鹿健肾颗粒期间,其握力、步速、肾气虚症状的程度均有不同程度改善,未服药时症状无改善或有所加重。证明了持续服用杞鹿健肾颗粒有改善老年人衰弱状态的作用,表现在增强上下肢肌力、提高机体活动能力等方面。脾肾之间互相滋生促进,后天补充先天,先天激发后天。杞鹿健肾颗粒温补肾气为主以固先天之本,补益脾胃为辅以固后天之本,故可改善老年衰弱状态。

基于本课题研究结果,证实杞鹿健肾颗粒可以使老年衰弱者的衰弱状态得以延缓,改善临床症状,增强肌肉力量,提高躯体活动能力。本研究突出中药制剂在防治老年衰弱综合征中的作用,且无明显毒副反应,患者容易接受,具有较好的应用前景,有望成为中医药干预老年衰弱的新举措。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。