严重嗅觉减退的帕金森病患者内在大脑活动指标的空间和时间一致性改变

杨利，王敏，任庆惠，段傲文*，魏安海

0 前言

嗅觉功能障碍（olfactory dysfunction, OD）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）的一种常见非运动症状，比典型临床表现即运动症状出现的时间更早[1-3]。嗅觉减退通常是OD 的最初表现之一，嗅觉减退可作为PD 的早期生物标志物[4]。具体而言，PD相关的OD 对三叉神经系统有特定影响，这可用于区分其他形式如病毒感染、鼻窦炎或创伤后引发的OD。其他形式引发的OD患者通常会伴有降低的三叉神经敏感性[5-6]，而PD 相关的OD 未伴有三叉神经敏感性下降，而表现出独特的电生理激活模式[7]。

静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）可用于研究PD 中不同的嗅觉激活模式[8-9]。相关rs-fMRI 研究关注了PD 脑活动的静态特征如局部一致性（regional homogeneity, ReHo）[10]、功能连接[11]、低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）[12]等方面。有文献调查了正常嗅觉、轻度至中度嗅觉减退、重度嗅觉减退、嗅觉缺失PD患者的嗅觉皮层功能连接与嗅觉之间的关系，患者的嗅觉功能与右背侧扣带回的左侧内嗅皮层的功能连接呈显著负相关[13]。有研究[14]对嗅觉减退PD 患者的嗅觉有关脑灰质和白质区域的功能性协方差连接进行解码，在嗅觉减退的PD患者中，背外侧前额叶、前内嗅皮质和眶额叶皮层与后放射冠、上放射冠存在异常连接。然而，基于静态特征的研究结果并不一致，忽略了内在大脑活动在时间维度上的动态特性。滑动时间窗可用于探索阿尔茨海默病等常见神经精神疾病的内在大脑活动[15]。通过动态功能分析，可观察大脑活动随时间的变化。然而，对患有OD 的PD 患者的动态脑功能研究较少。

有研究[16]分析了PD 患者的感觉运动网络和自上而下的控制网络之间的动态功能连接，并确定左旋多巴对这些网络在空间和时间上的动态影响。此外，动态ReHo 和脑血流量之间的相关系数和比值用来评估PD 患者的神经血管耦合[17]。然而，仅关注某方面的动态脑活动特征是不够的，不同的rs-fMRI指标代表不同的大脑内在活动，指标间的一致性可代表整合程度。尽管患有OD 的PD 患者在动、静态脑活动特征中表现出异常，但不同动态脑区指标之间的一致性是否存在差异仍不清楚。有研究[18]使用滑动时间窗方法计算了PD 患者不同的动态rs-fMRI 指标之间的体积（跨体素）一致性和体素（跨时期）一致性，这有助于理解PD患者脑活动的空间和时间分布。然而，很少有研究对患有不同程度OD 的PD 患者的动态rs-fMRI指标之间的一致性进行研究，即这些患者在空间和时间上的耦合变化仍不清楚。

为此，本研究基于rs-fMRI比较患有严重嗅觉减退的PD 患者（PD patients with severe hyposmia,PD-SH）、无/轻度嗅觉减退PD 患者（PD patients with no/mild hyposmia, PD-N/MH）和健康对照（healthy control, HC）组在大脑内在活动体积一致性和体素一致性的组间差异。本研究假设三组间大脑内在活动的动态一致性存在一定差异，PD-N/MH 的改变应介于PD-SH和HC之间。本研究可能为揭示PD患者嗅觉减退的神经生理机制提供新的见解。

1 材料与方法

1.1 研究对象

数据来源于openfMRI 公开数据库（https://openfmri.org/dataset/）[11]。所有数据均经过当地医院伦理委员会批准，所有研究被试均提供了书面知情同意书，研究遵守《赫尔辛基宣言》。依据英国脑库标准诊断的PD 患者，被转诊到名古屋大学神经内科。使用日本的气味棒识别测试（Odor Stick Identification Test for the Japanese, OSIT-J）和Addenbrooke 改良认知评估量表（Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised, ACE-R）评估患者的气味识别功能和一般认知功能。OSIT-J 由日本人熟悉的12 种气味剂组成，用于评估PD 患者的嗅觉功能。ACE-R 可评估六个认知功能（定向、注意、记忆、语言流利度、语言和视觉空间能力），用于判断PD 患者的痴呆严重程度[19]。PD-N/MH 组与PD-SH 组的纳入标准包括：（1）患者处于Hoehn-Yahr （H-Y） Ⅰ-Ⅲ期；（2）检查时年龄55～75 岁，40 岁之后发病；（3）将OSIT-J评分＜4的PD患者分类为PD-SH组，OSIT-J评分≥6 的PD 患者被分类为PD-N/MH 组[11]。HC 组的纳入标准：（1）年龄为55～75 岁；（2）气味识别功能正常[20]。三组的共同排除标准包括：（1）患有其他神经或精神疾病；（2）震颤为主的PD 患者；（3）ACE-R 评分≤88分（轻度认知障碍）；（4）依据统一PD评定量表排除有幻觉、精神病行为、多巴胺失调综合征、抑郁情绪、焦虑或冷漠的被试。使用G*Power 3.17（效应量=0.5，期望效力=0.8，α=0.05）来计算样本数量，计算所需的样本数量为42，即42 人参与试验，可有80%的解释效力。

1.2 fMRI采集

所有患者均有服药，在名古屋大学的脑与心智研究中心使用具有32通道头颈联合线圈的德国西门子Magnetom Verio 3.0 T MR 扫描仪进行rs-fMRI扫描。高分辨率T1 加权图像的采集参数：扫描时间349 s，TR 2500 ms，TE 2.48 ms，层数192 层，层厚1 mm，视野256 mm×256 mm，矩阵256×256；rs-fMRI扫描参数：闭眼，扫描时间8 min，TR 2500 ms，TE 30 ms，层数39，层间距0.5 mm，层厚3 mm，视野192 mm×192 mm，矩阵64×64，翻转角80°。

1.3 fMRI预处理

使用脑成像数据处理和分析DPABI（Data Processing & Analysis for Brain Imaging）工具箱（http://rfmri.org/DPABI）对功能图像进行预处理，因磁场不均匀性去除前10个点的图像，然后进行时间校正、头动校正，排除扫描中头动平移超过3 mm和旋转角度超过3°的患者[21]。最终15 名PD-SH、15 名PD-N/MH 和15 名HC 参与分析。将单独的T1 加权图像与平均功能图像共同配准，然后将T1 加权图像分割成脑脊液、白质和灰质。去除图像的线性趋势、Friston24 头动信号、白质、脑脊液等不感兴趣的变量。基于这些分割的图像，每个个体的功能图像被空间标准化到蒙特利尔神经病学研究所空间。配准之后进行数据重采样（体素大小为3 mm×3 mm×3 mm）。

1.4 计算动态rs-fMRI指标

使用DPABI中的时域动态分析工具包，滑动时间窗分析用于计算4 种fMRI 指标的时间动态性。对来自单个被试预处理的功能数据进行海鸣窗口[窗口大小=30个TR（75.0 s）；窗口步长=1个TR（2.5s）]以产生系列血氧信号的窗口。每个被试共有159个窗口，对于每个窗口，计算以下几种fMRI测量指标的动态性。

1.4.1 低频振荡分数

低频振荡分数（fractional ALFF, fALFF）即低频信号（0.01～0.10 Hz）的功率谱内除以整个频段的功率谱，fALFF 和ALFF 之间存在高共线性，与ALFF相比，fALFF不易受到其他因素的影响[22]。

1.4.2 ReHo

ReHo 对区域大脑活动进行量化，假设神经活动更可能发生在集群中而不是单个体素[23]。经过低频滤波后（0.01～0.10 Hz），通过计算每个体素与其相邻27 个体素相关的肯德尔和谐系数（Kendall'sW）来获得单独的ReHo图。

1.4.3 度中心性

度中心性（degree centrality, DC）定义为连接节点的边数（二值图）或它们的权重之和（加权图）[18]。计算灰质中所有体素对血氧信号之间的皮尔森相关系数。由此，每个被试得到一个连接矩阵。灰质中特定体素与围绕该体素的所有其他体素之间大于0.25阈值的功能连接总数即为DC。

1.4.4 全局信号连通性

全局信号连通性（global signal connectivity,GSC）被确定为整个灰质中的平均血氧时间过程和每个体素血氧时间过程之间的皮尔森相关系数，然后对GSC图进行FisherZ变换[24]。

fALFF 的数据未过滤，其他指标的数据经过过滤但未平滑，随后计算窗口中每个指标的标准偏差图，产生动态rs-fMRI指标。

1.5 体积一致性和体素一致性

Kendall'sW检验是一种非参数统计量，不需要分布假设且不受rs-fMRI指标间尺度差异的影响，它被用来量化指标间的体积一致性和体素一致性。本研究计算上述4 个动态指标中的两种一致性：（1）体积一致性，反映全局水平一致性的指标，使用Kendall'sW计算每个被试大脑中在所有窗口所有体素的rs-fMRI指标之间的一致性；（2）体素一致性，使用Kendall'sW计算每个被试跨时间窗的每个体素协调性，并提供交互式体素一致性图[25]。最后使用4 mm高斯平滑核对体素一致性图像进行平滑处理。

1.6 统计检验

1.6.1 人口统计信息方法

卡方检验用于比较组间的性别等。使用单因素方差分析，比较组间检查时年龄、迷你精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、ACE-R等差异，并使用最小显著性差异法（least significant difference, LSD）检验进行事后比较。使用Kruskal-Wallis检验比较OSIT-J的差异。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

1.6.2 体积一致性和体素一致性检验

使用单因素方差分析分析体积一致性指数，并使用LSD检验进行事后比较。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。使用协方差分析在组间比较体素一致性。为了减少检查年龄、头动参数、性别等因素对结果的影响，在整个统计分析中将这些因素作为协变量，通过回归分析减少因素的影响。使用高斯随机场（Gaussian random field, GRF）校正进行多重比较校正，其中体素水平P＜0.005 和团块水平P＜0.05。从组间差异显著的区域中提取一致性指数，并与年龄、ACE-R分数、OSIT-J分数、MMSE分数等进行Spearman相关分析。

2 结果

2.1 人口统计信息结果

PD-SH组、PD-N/MH组和HC组均纳入15例被试者。对组间的性别、检查时年龄、MMSE、ACE-R、OSIT-J进行统计分析，结果如表1 所示。PD-SH、PD-N/MH和HC组之间的性别和MMSE评分差异无统计学意义。三组之间的检查年龄、ACE-R、OSIT-J分数等差异具有统计学意义，LSD 事后分析显示，PD-SH 组的检查年龄大于PD-N/MH组和HC组，PD-SH组的ACE-R分数显著低于HC组（P＜0.05）。

表1 研究对象人口学资料Tab.1 The demographic and clinical characteristics

2.2 体积一致性的结果

如图1所示，PD-SH组、PD-N/MH组和HC组中体积一致性的平均值差异无统计学意义（P＞0.05，图1A），表明各组之间的静态体积一致性没有明显差异；三组体积一致性的标准差之间的差异无统计意义（P＞0.05，图1B）；PD-SH、PD-N/MH 和HC 组中动态（按时间窗平均）体积一致性[25]之间的差异具有统计学意义（P＜0.05，图1C）。随后的分析表明，PD-SH组的动态体积一致性均低于PD-N/MH 组（P＜0.05）和HC 组（P＜0.05），PD-N/MH 组动态体积一致性低于HC 组（P＜0.05）。

图1 PD-SH 组、PD-N/MH 组 和HC组之间体积一致性指数的比较。1A：平均体积一致性指数的比较；1B：体积一致性指数的标准差比较；1C：PD-SH 组、PD-N/MH 组和HC 组的体积一致性的时间序列。PD-SH：严重嗅觉减退帕金森病患者；PD-N/MH：无/轻度嗅觉减退帕金森病患者；HC：健康对照。Fig.1 Comparison of volume-wise concordance indices among the PD-SH,PD-N/MH, and HC groups.1A: Comparison of the mean of volume-wise concordance indices; 1B: Comparison of the Std of volume-wise concordance indices; 1C:Volume-wise concordance time series of the mean value in PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

2.3 体素一致性的结果

如图2和表2所示，组间比较表明PD-SH组在左侧颞上回、左侧楔叶、左侧中央后回、右侧楔前叶等区域表现出比PD-N/MH组更高的体素一致性（图2A）；PD-SH组在左侧颞下回、颞中回、颞上回、内侧和旁扣带脑回表现出比HC组更低的体素一致性（图2B）；PD-N/MH组在脑岛、颞上回、左侧角回、右侧颞中回、右侧内侧和旁扣带脑回比HC组更低的体素一致性（图2C）。

图2 通过事后比较发现PD-SH 组、PD-N/MH 组和HC 组之间体素一致性存在差异的区域（高斯随机场校正，体素水平P＜0.005，团块水平P＜0.05）。2A：PD-SH 与PD-N/MH 组之间的差异脑区；2B：PD-SH与HC组之间的差异脑区；2C：PD-N/MH 与HC组之间的差异脑区。红色区域为体素一致性增强区域，蓝色区域为体素一致性减弱区域。PD-SH：严重嗅觉减退帕金森病患者；PD-N/MH：无/轻度嗅觉减退帕金森病患者；HC：健康对照。Fig.2 Regions with differences in voxel-wise concordance between the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups and post-hoc analysis brain maps (Gaussian random field correction, voxel-level P＜0.005, cluster-level P＜0.05).2A: Differential brain regions between the PD-SH group and PD-N/MH group; 2B: Differential brain regions between the PD-SH group and HC group; 2C: Differential brain regions between the PD-N/MH group and HC group.Red area: increased voxel-wise concordance; Blue area: decreased voxel-wise concordance.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表2 PD-SH组、PD-N/MH组和HC组之间体素一致性存在差异Tab.2 Brain regions with voxel-wise concordance differencesin the PD-SH group, PD-N/MH group and HC group

2.4 相关性分析结果

从组间差异显著的区域中提取一致性指数，提取的一致性指数值与年龄、ACE-R分数、OSIT-J分数、MMSE 分数等进行Spearman 相关分析。Spearman 相关分析表明，PD-SH 组在右侧楔前叶中的体素一致性与年龄存在相关关系（r=-0.6013,P=0.0177）（图3A），在右侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性与OSIT-J 分数存在相关关系（r=0.5251,P=0.0444）（图3B），PD-SH 组在其他脑区中的体素一致性与年龄、ACE-R 分数、MMSE 分数、OSIT-J 分数均无显著相关关系（表3）。HC 组在左侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性与年龄存在相关关系（r=-0.5797,P=0.0235）（图3C），HC 组在其他脑区中的体素一致性与年龄、ACE-R 分数、MMSE 分数、OSIT-J 分数均无显著相关关系（表3）。PD-N/MH 组在右侧中央沟盖（r=-0.5586,P=0.0304）（图3D）、右侧内侧和旁扣带脑回（r=-0.7090,P=0.0031）（图3E）中的体素一致性与年龄存在相关关系，PD-N/MH 组在其他脑区中的体素一致性与年龄、ACE-R分数、MMSE分数、OSIT-J分数均无显著相关关系（表3）。

图3 PD-SH 组、PD-N/MH 组与HC 组在显著差异脑区的体素一致性与年龄、OSIT-J 分数相关关系图。3A：PD-SH组在右侧楔前叶中的体素一致性与年龄存在相关关系；3B：PD-SH 组在右侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性与OSIT-J分数存在相关关系；3C：HC组在左侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性与年龄存在相关关系；3D：PD-N/MH组在右侧中央沟盖中的体素一致性与年龄存在相关关系；3E：PD-N/MH组在右侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性与年龄存在相关关系。PD-SH：严重嗅觉减退帕金森患者；PD-N/MH：无/轻度嗅觉减退帕金森患者；HC：健康对照。Fig.3 Correlation analyses between voxel-wise concordance and age and OSIT-J scores in the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.3A: Negative associations between voxel -wise concordance and age in the right precuneus of PD-SH group;3B: Positive associations between voxel-wise concordance and OSIT-J in the right middle cingulum of PD-SH group; 3C:Negative associations between voxel-wise concordance and age in the left middle cingulum of HC group; 3D: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right Rolandic operculum of PD-N/MH group; 3E: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right middle cingulum of PD-N/MH group.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表3 PD-SH组、PD-N/MH组和HC组间差异显著的脑区一致性指数值与人口统计信息相关分析的结果Tab.3 Results of the correlation analysis between the voxel-wise concordance of brain regions with significant differences among PD-SH group, PD-N/MH group, and HC groups and demographic information

3 讨论

本研究基于rs-fMRI 和时间动态分析比较了PD-SH 组、PD-N/MH 组和HC 组脑活动的体积一致性和体素一致性，发现三组被试在动态体积一致性方面存在明显差异。相比于PD-N/MH 组，PD-SH 组在左侧颞上回、左侧楔叶、左侧中央后回、右侧楔前叶出现增加的体素一致性。PD-SH组相比于HC组在颞上回、颞中回、左侧颞下回、内侧和旁扣带脑回等出现减少的体素一致性。此外，PD-SH 组在右侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性与OSIT-J 分数存在相关关系，这表明以上脑区与PD-SH 的OD 有关。本文采用时间动态分析评估PD-SH 组、PD-N/MH 组与HC 组的体积一致性和体素一致性，有望为PD 有关OD 的神经生理机制的研究提供理论依据。

3.1 体积一致性之间的差异

rs-fMRI 指数的体积一致性反映了大脑的综合功能和空间分布的一致性[25]。有研究[26]对PD 患者DC、GSC、ALFF 和区域均匀性等指标之间的体积一致性进行研究，发现与HC 相比，PD 患者在全脑中的体积一致性较低，这说明空间分布不太一致，这可能是由于PD 中rs-fMRI 测量的空间变化模式不一致。有研究[27]对伴有自杀意向的重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者、不伴有自杀意向的MDD 患者和HC 组进行分析，发现HC 组的体积一致性均值高于患者组，在健康大脑中，不同的功能水平是高度整合的，并显示出灵活性，研究观察到的MDD患者中体积一致性的降低反映了空间分布一致性的降低，进而体现了脑功能整合的缺陷。本研究的发现与该研究一致，可以看出PD-SH组的体积一致性显著低于PD-N/MH组和HC组，这表明PD-SH组的综合功能可能受损以及空间分布不一致，这可能是由于PD-SH 组中rs-fMRI 指标的空间变化模式不一致导致的。

3.2 体素一致性之间的差异

3.2.1 PD-SH组与PD-N/MH组

体素一致性指数表示时间分布的一致性。相比于PD-N/MH 组，PD-SH 在左侧颞上回、左侧楔叶、左侧中央后回、右侧楔前叶的体素一致性显著增加，这可能是由于rs-fMRI 不同指标中不一致的时间动态变化。嗅觉中枢主要位于颞叶，颞上回被广泛认为与PD患者中的OD有关[28-29]。有研究[9]表明在PD患者中，PD-SH 相比于PD-N/MH，在颞上回区域的ReHo 值明显增加。这说明颞上回可能与嗅觉有关，楔叶、楔前叶与情节记忆、视觉空间处理、自我反省以及意识等高级认知功能有关。此外，在研究新冠肺炎患者和PD患者OD 的代谢重叠性时，在PD 患者中发现嗅觉测试得分与楔叶/楔前叶直接相关[30]。这说明楔叶/楔前叶是PD-SH 组非常重要的区域。中央后回是躯体感觉皮层的重要区域，在中央后回被认为与PD 患者的运动功能障碍有关[31]，晚期PD 患者可见海马旁回和中央后回之间的异常连接[32]。这可能证明相比于PD-N/MH组，PD-SH组的中央后回功能障碍更加明显。本研究表明相比于PD-N/MH 组，在PD-SH 组中与嗅觉、运动功能、高级认知功能有关区域的一致性值增加，且部分区域的一致性与年龄有关，这表明这些区域的神经元活动增加。在原数据库的文章未发现PD-SH 和PD-N/MH 之间显著的功能连接变化[11]，这说明基于体素一致性可能比单一的功能指标更加可靠和敏感[33]。

3.2.2 PD-SH组与HC组

本研究表明相比于HC 组，PD-SH 组在颞叶（颞上回、颞中回、颞下回）表现出降低的体素一致性，PD-N/MH 组在颞叶（颞上回、颞中回）也表现出降低的体素一致性。根据对PD 的研究，相比于HC 组，颞叶与后扣带回出现异常的功能连接，且颞叶与后扣带回之间的连接与蒙特利尔认知评估量表分数有关[34]。此外，本研究表明PD-SH 组的ACE-R 分数显著低于HC组，这说明颞叶区域的异常可能与PD 本身而不是OD存在关系。

3.2.3 PD-N/MH组与HC组

本研究结果表明，相比于HC 组，PD-N/MH 组在脑岛、左侧角回、右侧中央沟盖、左侧缘上回、左侧枕中回、右侧内侧和旁扣带脑回区域存在显著降低的体素一致性。脑岛是涉及认知、情感、感觉等多个脑网络相互作用的整合中枢，PD 患者的前脑岛和后脑岛激活显著降低，这可能与PD认知、情感障碍或运动障碍有关[35]。

PD-SH 组中未发现脑岛的有关变化。引用数据库的文章发现PD-N/MH 组在脑岛区域的灰质体积显著增加，而PD-SH组仅在限制区域内发现增加的灰质体积，这可能是在PD-SH 组未出现脑岛激活的原因，说明PD-N/MH 组可能存在更大的脑岛功能受损。左侧角回连接视觉、听觉和体觉脑皮质区，研究发现左角回与情景模拟、情景记忆、区分细粒度语言密切相关[36-37]。在研究[38]中，认知受损的PD 患者相比于未受损的PD 患者在左侧角回、左侧缘上回等区域存在降低的ReHo值。这可能表明相比于对照组，PD-N/MH组在情景模拟、情景记忆、语言表示等方面存在障碍。在针对PD 患者和HC 组的机器学习中，将缘上回、角回、枕中回等作为具有分辨性的区域[39]。这说明PD-N/MH组可能在认知方面与HC组存在差异。

3.3 体素一致性与年龄、OSIT-J 分数之间的相关关系

本研究表明PD-SH 组在右侧楔前叶的体素一致性随年龄的增加而降低。在年轻人中，更大楔前叶的激活与源记忆更差的准确性相关，但在老年人中更大的激活与更高的准确性相关，即老年人激活更多的脑区来弥补与年龄相关的源记忆下降[40]，本研究的结果与当前老化研究的结果相统一。此外，本研究表明PD-SH 组右侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性与OSIT-J 分数存在正相关关系，即OSIT-J 分数越高，其右侧内侧和旁扣带脑回中的体素一致性越高。眶额皮质、扣带回皮质和扣带回膝上部作为接收嗅觉输入的脑区。在患有OD 的TBI 患者中发现脑岛、内侧和旁扣带脑回、颞叶和小脑的灰质体积减小[41]。在正常青少年气味学习、回忆和识别记忆任务中发现扣带回在任务中被广泛激活[42]。这说明相比于HC组，PD-SH组在内侧和旁扣带脑回中表现出降低的体素一致性可能代表内侧和旁扣带脑回活动增强，作为受损嗅觉症状的补偿机制。

本研究表明HC组在左内侧和旁扣带脑回的体素一致性与年龄存在负相关关系，即年龄越大，其左侧内侧和旁扣带脑回中的体素时间分布的一致性越低。认知老化研究[43]表明典型语义判断任务引发的年龄相关的激活增加发生在双侧楔前叶和双侧内侧和旁扣带脑回中，这可能说明双侧内侧和旁扣带脑回随着年龄的增长而变得更加活跃，这也可能是左侧内侧和旁扣带脑回中的体素时间分布的一致性随年龄增加而变得更低的原因。

本研究表明PD-N/MH组在右侧中央沟盖、右侧内侧和旁扣带脑回区域的体素一致性与年龄呈负相关，即年龄越大，体素一致性降低。年龄是PD患者认知功能下降的危险因素，与之前的讨论一致，这也说明PD-N/MH组内部可能在语言等认知方面存在差异。

3.4 局限性

本文仍存在以下局限性：（1）本研究为横断面研究，且样本量较少，样本数据不能有效反映患病群体的真实情况，以后若入组更多患者可进行更深一步的研究；（2）考虑到某些rs-fMRI 指标可能受到变量影响，只对4 种常见的rs-fMRI 指标进行一致性计算，纳入其他稳固的rs-fMRI指标可能更精准地描述大脑活动；（3）本项目仅基于动态rs-fMRI指标，进一步的前瞻性研究需要多模态影像技术为揭示PD有关OD 的神经生理机制提供更丰富的信息；（4）本文未收集到患者服药的有关信息，尚不能阐述药物对大脑功能活动的影响。

4 结论

综上所述，本研究基于rs-fMRI 和时间动态分析，研究了PD-SH 组、PD-N/MH 组、HC 组的脑活动在空间和时间上的分布模式，发现了PD-SH 组和PD-N/MH组受损脑区的空间分布和时间分布，验证了先前的假设，即三组间大脑内在活动的动态一致性存在一定差异，PD-N/MH 组的改变介于PD-SH 组和HC 组之间。对多个rs-fMRI 指标之间进行时间动态分析可能构成比单个rs-fMRI指标更敏感的成像标志物，为揭示PD 患者嗅觉减退的神经生理机制提供新的见解。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：段傲文设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；杨利起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据；王敏、任庆惠、魏安海获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；段傲文、杨利获得了重庆市博士“直通车”科研项目资助，魏安海获得了重庆市社会事业与民生保障科技创新专项科研项目资助。全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。