老年免疫病的研究现状

吕 昂 张 焱 李 鸣

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2. 山东第一医科大学附属省立医院门诊部，山东 济南 250012；3. 山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科，山东 济南 250012

随着基因诊断、细胞因子和新型自身抗体检测等先进诊疗手段的应用，越来越多的患者被诊断为免疫病，免疫病正在得到各个学科的重视。老年病学研究的主要人群是老年患者，当罹患免疫病时有其独特性，在全球人口老龄化的大趋势下，满足这类患者的保健需求，组建老年免疫病亚专科将非常有意义。

1 老年免疫病流行病学

作为全球最大的发展中国家，中国拥有庞大的人口基数，老年人口的绝对数量超过美国，居世界第一［1］。根据中国目前的实际年龄结构，以65岁及以上作为划定老年人口的标准，我国2020年老年人口为1.91亿，占总人口约13.5%，预计到2050年，我国总人口将呈零增长或负增长态势，老年人口数量将超过3.66亿［2］，我国人口老龄化的程度持续加深，最年长的人（80岁以上）、接近百岁老人（95岁以上）和百岁老人的数量每年增长约10%；据联合国的数据预测，到2050 年，中国将拥有全球超四分之一的老年人口［1］。

我国免疫病流行病学情况与西方国家不同，类风湿关节炎的患病率只有西方国家的三分之一；强直性脊柱炎、原发性干燥综合征的患病率与白人相当；痛风与高尿酸血症的患病率要低于美国［3］。但以上免疫病缺乏老年人的流行病学数据。骨性关节炎是一种常见的老年免疫病，中国中老年人中，出现症状的颈椎骨性关节炎、腰椎骨性关节炎、膝骨性关节炎和手骨性关节炎的患病率分别为20.46%、25.03%、21.51%和8.99%，而出现症状的髋部骨性关节炎很罕见［4］。与白人相比，中国老年人膝骨性关节炎患病率较高，手骨性关节炎患病率较低，髋部骨性关节炎的患病率更低［5-6］。但考虑到国内飞速增长的老年人口和社会、经济及免疫病诊断技术的发展，预计未来老年免疫病人会呈现爆发性增长。因此，在我国开始老年免疫病的发病机制和疾病模式研究具有重要意义。

2 老年免疫病的发病机制

传统的免疫学理论认为，人体免疫功能随着年龄增长而下降。人体细胞衰老，会伴随免疫细胞浸润、释放促炎细胞因子和趋化因子，导致慢性无菌炎症及衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotypes， SASPs）［7］。这一过程称为 “免疫衰老”“免疫停止”或“免疫失调”。然而，以上结论的研究基础只是简单地比较了年轻人和老年人的免疫指标。随着年龄的增长，免疫系统经历了显著的变化，统称为免疫衰老。这种免疫衰老可能导致慢性炎症，它可以触发抗炎反应来抵消与年龄相关的促炎症环境，可以当成一个适应过程，这种过程不是通常认为的退化，而是一种重要的免疫重塑。不同于一般的老年人，健康百岁老人便拥有这种有益变化的免疫重塑，逃脱了与年龄相关的主要疾病，成功达到人类寿命的极限［8］。免疫系统在这一过程中，部分功能下调了，部分功能增强了，还有部分功能没有变化，所以用“持续重塑”一词更为恰当，它基本上包括3 个部分：①免疫应答的减少；②炎症和氧化应激的增加［9］；③自身抗体的产生和释放［10］。

自身免疫性疾病的特征是机体丧失了免疫耐受，会识别自身抗原，激活不同的T 淋巴细胞亚群、B 细胞和浆细胞以及记忆T 细胞和记忆B 细胞，产生自身抗体，就可以导致机体损害，这种适应性免疫反应的持续激活和免疫调节缺陷就会导致经典自身免疫性疾病（如系统性硬化症、特发性炎性肌病、原发性干燥综合征）［11］。随着年龄增长，免疫应答的减少一方面是由胸腺退化和造血干细胞变化造成的免疫细胞数量下降，另一方面是因为免疫细胞分化表型和功能特征的改变。外周幼稚T 细胞（CD45RA + CD62L+， CD95+）减少［12］，共刺激分子CD28 缺失，向效应表型分化减少，依赖T 细胞受体（T cell receptor， TCR）的信号应答减弱，最终导致T细胞增殖减少，白细胞介素2（interleukin-2， IL-2）产生减少，效应T细胞分化，CD4∶CD8T细胞比例降低或倒置，幼稚细胞减少，记忆细胞增加，TCR 减少［13］。尽管CD4+CD25+调节性T 细胞在老年人群中数量增加，但对细胞毒T 细胞和NK 细胞的抑制活性降低［14］。老年人外周血中的NK细胞百分比显著增加［15］。NK 细胞（CD3-CD16+CD56+）在老年人群中可以检测到CD57 的上调，CD57 是NK 细胞成熟具有细胞毒性的标志［16］。这些 CD57+细胞增殖能力有限，低表达细胞周期相关基因［13，17］，导致NK细胞直接介导的细胞毒性、IL-2和IL-12介导的免疫调节细胞因子和趋化因子分泌能力减弱［18］。老化的树突状细胞使促炎细胞因子IL-6 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor， TNF-α）的分泌增加。老年人的单核细胞具有更高的细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α）产生，更低的HLA-DR 表达，单核细胞响应脂多糖（lipopoly saccharide， LPS）和TNF 刺激诱导核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号传导的能力下降［19］。在动物实验中，可以观察到骨髓中骨B 细胞数量的减少［20］。在人体衰老过程中，骨髓中的造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）自我更新减少，人类外周B细胞的绝对数量亦下降， B-1和B-2细胞数量减少，但B 淋巴细胞上的程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达增加。产生的抗体亲和力、多样性、保护性降低，导致抗体反应受损，感染风险增加［21］。血清中IgA 水平升高，IgG 变化异质性较大，而IgM水平降低［22］。免疫系统的异常会影响核糖体的产生，针对核糖体蛋白的自身抗体随着年龄的增长而持续增加，核糖体本质上参与衰老过程，因此这些自身抗体可以用作衰老和年龄相关疾病的预测标志物［23］。B细胞能够产生包括器官特异性和非器官特异性抗体多种自身抗体。百岁老人和健康老人的血清中几乎没有器官特异性抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体）［24］，相比而言，非器官特异性抗体出现明显的增长，例如抗双链DNA（double-stranded DNA， dsDNA）抗体、抗组蛋白抗体（antihistone antibodies， AHA）、类风湿因子（rheumatoid factor， RF）等，这点也与年轻人明显不同［25］。

与自身免疫性疾病不同，自身炎症性疾病没有特定的抗原，不会破坏免疫耐受性或产生特定的自身抗体，是由基因突变使机体免疫失调引起全身性炎症。在存在特征性遗传突变的情况下，一些外部环境因素可导致炎症小体不受控制的激活，从而导致细胞因子介导的全身炎症。经典的自身炎症（如痛风、Schnitzler综合征）以先天免疫为主，先天免疫细胞包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、肥大细胞和不同的粒细胞亚群以及补体系统，这些细胞和因子共同促进自身炎症的发展［11］。老年人在免疫应答减少的同时，机体出现了“炎性衰老”和“氧化炎症衰老”。在正常情况下，炎症反应在抗炎机制调节下是一个短暂的事件，然而，随着年龄增长，免疫系统经历了一系列被称为免疫衰老的重大变化，在免疫衰老状态下，机体对衰老过程中积累的细胞会产生应激和攻击，从受控制的急性炎症反应转变为不受控制的慢性破坏性级联炎症反应，这种慢性炎症的特征是单核免疫细胞（单核细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）浸润到不同的组织，并产生过多的活性氧（reactive oxygen species， ROS）和促炎介质，导致组织损伤和纤维化［26-27］。免疫细胞需要产生氧化剂和炎症化合物来执行其防御功能，这与哈曼提出的衰老是由细胞中产生的ROS 的高反应性引起的生物分子有害氧化损伤积累的结果理论相对应［27］。

总之，在免疫重塑的过程中，免疫系统产生和激活免疫细胞的效率降低，免疫细胞的产生、成熟和功能均出现缺陷，使得机体对促炎环境产生耐受。伴随着获得性免疫的失效，自身免疫病的发病率攀升［21，28］。而先天固有免疫的改变导致单核巨噬细胞激活，释放炎性因子，体内失衡的炎症环境促进自身反应性T、B细胞的产生，从而诱发了类风湿关节炎等免疫性疾病。

3 老年免疫病的疾病模式

老年人免疫系统的改变决定了某些免疫病，例如骨性关节炎、骨质疏松、风湿性多肌痛多发生在年老时。而某些免疫病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、痛风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎尽管多于年轻时发病，但临床表现随着年龄的增长而加重。

SLE 是一种系统性自身免疫疾病，其发病基于T 细胞和B 细胞的强大激活和免疫复合物的形成。尽管SLE多发于青壮年，但临床症状随着年龄的增长而加重。以首次发病年龄50岁为界限，SLE可分为早发性SLE 和迟发性SLE。与早发性SLE 相比，迟发性SLE拥有不同的自身抗体谱，抗核糖核蛋白（ribonucleo protein， RNP）抗体、抗Sm抗体阳性率较低，RF、抗Ro 抗体和抗La 抗体阳性率较高，抗dsDNA抗体阳性率不能确定［29］。在皮肤表现上，与老年性SLE 显著相关的皮肤特征是丘疹鳞状上皮和深狼疮，在成人发病SLE 中，颧部红疹和一些狼疮非特异性病变（如非瘢痕性脱发） 更常见［30］。迟发性SLE患者的黏膜皮肤表现、浆膜炎、肾炎、神经精神损害和低补体血症等较少出现，没有特异性的临床表现，隐匿性较强，诊断较为困难，虽然老年起病患者的SLE 疾病活动性指数2000（systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index -2K，SLEDAI-2K）和可持续发展指数（sustainable development index， SDI）评分较低，但往往有高血压、骨质疏松症、甲状腺功能减退、糖尿病等合并症［31］。

痛风是尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织，从而促发的关节炎。其发病主要机制为尿酸单钠晶体激活关节部位的中性粒细胞，分泌IL-1等多种促炎因子，这些细胞因子募集并激活其他免疫细胞，产生级联炎症反应。研究表明，痛风在35 ～ 44岁年龄段的男性中，患病率约为1%，在65岁以上的男性中，患病率增加到7%以上［32］。女性绝经后痛风的患病率上升，可能与雌激素减退导致尿酸水平升高有关［33］。研究显示，痛风患者中Tfh1/Tfh2细胞百分比与年龄呈正相关，并且痛风对肾脏的影响与Tfh2细胞上调有关；中老年患者的Tc2 细胞高于年轻患者，其他痛风相关淋巴细胞在年轻人和中年人组和老年人组之间并未发现显著区别［32］。痛风急性发作时通常表现为急性单关节关节炎，而65岁以上的患者中，高达50%的患者表现为亚急性少关节或多关节炎［34］；年龄在65岁以上的老年痛风患者发生房颤的风险较高［35］，并且冠状动脉疾病风险比49岁以下的患者高出2.52倍［36］。在饮食和代谢指标方面，与早发性痛风患者相比，晚发组的平均含糖饮料（sugar-sweetened beverages, SSBs）消耗率和平均体质量指数（body mass index， BMI）显著降低，溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidyl choline, LPC）和血清纤溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor， PAI-1）值降低［37］。在痛风性关节炎的急性发作时，首选非甾体类抗炎药，在老年痛风患者联合用药中很常见，这可能会增加其他药物与NSAID 相互作用的风险，半衰期较短的NSAID（如萘普生或布洛芬），可在短时间内谨慎使用。近年来，高龄一直被确定为上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding， UGIB）患者死亡的危险因素，因此老年痛风患者中使用非甾体类抗炎药时要进行适当的监测，特别是在治疗相关不良反应风险较高的老年患者中［34，38］。

类风湿关节炎通常在疾病的早期阶段具有自身免疫性特征，但在慢性阶段有巨噬细胞和成纤维细胞的参与，同时具有风湿和肌肉骨骼疾病（rheumatic and musculoskeletal diseases， RMDs）特征，这种RMDs 属于混合模式免疫疾病。类风湿关节炎的发病高峰在35 ～ 55岁，迟发性类风湿关节炎发生在60岁以后。与早发性类风湿关节炎相比，迟发性类风湿关节炎通常累及大关节、起病更急性并有着更差的预后，感染和合并症的风险也较高［39］，血清标志物如类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阳性率更低［40］。

总之，迟发性免疫病和早发性免疫病表现出不同的临床和免疫学特征，需要仔细评估有免疫病症状的老年患者，以免误诊或漏诊。更需要采取个体化差异的治疗策略。

老年患者用药时更容易出现副作用，首先，老年人的各项机能均在逐渐减退，代谢水平的下降会影响药代动力学和药效学；其次，老年患者有很多共患疾病，经常使用多种药物，药物之间的相互作用，加大了出现不良反应的风险；最后，老年人的智力和认知功能受损，即使出现了药物副作用，他们也很难准确表达。

老年患者用药的依从性是一个更大的问题。由于视力和四肢的灵活性问题，即使在病情发生变化时，老年患者也很难及时就诊，更换治疗方案。并且由于缺乏自我治疗的动力和社会支持，老年患者面对病情加重时，更容易放弃治疗。

4 总结与展望

免疫性疾病学广泛渗透在医学的各个领域，它涉及所有年龄组的病人，但不同年龄组的患者都有其独特的临床特点，一刀切的方法不能满足他们不同的医疗需求。国内多家医院已经建立儿童免疫病科，作为一个独立的亚专科，为患有免疫病的儿童患者提供最适合他们的特殊治疗和护理。但是对于老年免疫病患者，这样一个独立的亚专科并没有广泛建立。为满足日益增长的老年免疫病患者的保健需求，需将老年免疫病科作为一个独立的亚专科，不仅可为这些患者提供更好的治疗和护理，还可以同时解决其老年病和免疫病，改善其生活质量。

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