酰胺质子转移加权和扩散峰度成像评估子宫内膜癌淋巴血管间隙浸润

田士峰，孟醒，朱雯，李烨，王楠，林良杰，王家正，刘爱连*

1.大连医科大学附属第一医院放射科，辽宁 大连 116011；2.大连市妇女儿童医疗中心（集团），辽宁 大连 116037；3.大连医科大学附属第一医院病理科，辽宁 大连 116011；4.飞利浦（中国）投资有限公司，北京 100102；*通信作者 刘爱连 cjr.liuailian@vip.163.com

淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion，LVSI）会增加子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）淋巴结转移、远处转移及肿瘤复发的发生概率，是提示EC预后不良的重要因素之一，可影响EC患者的临床决策制订[1-2]。LVSI通常为多灶性分布且局部解剖位点与肿瘤组织相分离，因此在临床实践中很少使用EC的活检标本进行LVSI评估，然而使用术中冰冻切片诊断EC LVSI约1/3的病例会出现误判[3-4]。MRI软组织分辨率高、可进行多种功能成像，在EC患者术前评估中具有重要价值。酰胺质子转移加权（amide proton transfer weighted，APTw）是一种新兴的内生对比机制，即基于化学交换饱和转移的MR分子成像技术，可通过参数APT值量化酰胺质子和水分子的交换过程，从而揭示细胞代谢和病理生理相关信息[5]。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）能够量化水分子非高斯分布扩散，可更为准确地评估活体组织中微观结构的复杂性[6]。APTw与DKI作为非增强MRI功能成像技术，可避免发生肾源性系统性纤维化等对比剂副作用。目前，APTw和DKI在EC的应用主要集中在病理特征（组织学分级与分型、浸润深度、淋巴结转移等）和免疫组化指标（Ki-67、微卫星不稳定、人表皮生长因子受体2等）的评估[7-10]，而两者联合应用评估EC的LVSI尚未见报道。本研究拟探讨APTw和DKI评估EC的LVSI的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年7月—2022年4月大连医科大学附属第一医院经手术病理证实为EC，术前2周内行3.0T MRI的82例患者资料。排除标准：①病理相关信息不完整；②MRI扫描前接受其他治疗；③MRI图像质量不佳；④EC病灶最大径＜1.5 cm。最终46例纳入研究，其中有LVSI者15例，年龄53～80岁，平均（63.27±8.96）岁；均为绝经后；子宫内膜样腺癌14例，浆液性癌1例；I期8例，III期6例，IV期1例。无LVSI者31例，年龄39～74岁，平均（58.58±8.72）岁；绝经前7例，绝经后24例；子宫内膜样腺癌27例，浆液性癌2例，透明细胞癌1例，未分化癌1例；I期27例，II期3例，III期1例。本研究经本院医学伦理委员会批准[PJ-KS-KY-2021-99（X）]，豁免受试者知情同意。

1.2 检查方法 采用飞利浦3.0T MRI仪（IngeniaCX），32通道体部线圈。检查前患者禁食4～6 h并排尿；有宫内节育器的患者于检查前1 d取出。扫描序列、主要扫描参数见表1，其中DKI序列b值取0、1 000和2 000 s/mm2，并在32个正交方向施加扩散梯度。

表1 扫描序列及主要扫描参数

1.3 图像处理与数据测量 扫描完成后图像自动上传至IntelliSpace Portal（ISP v10，Philips）工作站，APTw序列的APT图，DKI序列的平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）及平均扩散系数（mean diffusivity，MD）图等3种伪彩图经后处理生成（图1）。由2位放射科医师在不知晓病理结果的前提下分别进行数据测量，测量方法：选择各图像病灶最大径所在层面，在EC肿瘤实质区手动逐点勾画覆盖范围尽可能大的不规则形感兴趣区（ROI），注意参考常规序列影像，避开病灶出血、囊变及坏死区。测量APT值时，为了使病灶定位准确，将APT伪彩图融合到T2WI图像上；DKI各参数图像放置ROI后可自由切换图像，确保ROI位于MK与MD图病灶的相同位置。APT图的ROI勾画位置与MK、MD图尽可能保持相近。

1.4 统计学分析 使用SPSS 26.0和MedCalcv 15.2.2软件分析，GraphPad软件进行绘图。对于符合正态分布的计量资料，以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布者以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U检验。采用组内相关系数（ICC）检验2位医师测量的一致性，取2人测量结果的平均值进行后续分析。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析差异有统计学意义的参数以及其联合后的评估效能，计算曲线下面积（AUC）及其95%置信区间，以及对应的阈值、敏感度、特异度。采用Delong检验比较各AUC的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各参数测量结果的一致性分析 2位医师对两组各参数测量的一致性均好（ICC=0.861～0.977）。

2.2 两组各参数值比较 有LVSI和无LVSI EC各参数值组间比较结果见表2，有LVSI EC的APT、MK值高于无LVSI者，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组MD值差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 有LVSI和无LVSI EC组间各APTw和DKI参数比较

2.3 APTw和DKI参数鉴别诊断EC LVSI效能APT、MK及APT+MK值评估EC LVSI的AUC、阈值、敏感度及特异度见表3，ROC曲线见图2。APT+MK的AUC高于MK值单独的AUC，差异有统计学意义（Z=1.998，P=0.046）；APT与MK、APT与APT+MK的AUC差异无统计学意义（Z=0.588、1.229，P均＞0.05）。

图2 APT、MK及APT+MK值评估EC LVSI的ROC曲线

表3 APT、MK以及APT+MK值评估LVSI的效能分析

3 讨论

目前研究认为LVSI是导致EC发生淋巴结转移以及降低患者生存率的最强独立危险因素[11]，明确有无LVSI可以更精准地对EC淋巴结分期进行判定。此外，根据欧洲肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学会-欧洲妇科肿瘤学会共识，对于低风险EC患者不建议行系统性淋巴结清扫，但LVSI的存在会增加低级别EC患者的风险水平[12]，因此术前准确评估LVSI有助于指导临床决策和手术计划，并降低过度治疗或治疗不足的发生率。既往多个团队围绕扩散加权成像的表观扩散系数以及相关影像组学方法评估EC的LVSI，所得结果却不尽相同[13-15]。

本研究结果显示有LVSI EC的APT值高于无LVSI者，分析其原因如下：①组织中可移动蛋白和多肽的浓度是影响APT值的主要因素，两者呈正相关，存在LVSI的EC常会更高表达人表皮生长因子受体2、Ki-67等标志物，能够促进EC肿瘤细胞增殖，加快局部代谢速度，产生更多的内源性游离蛋白质及多肽；也有研究表明有LVSI的EC血浆中血管内皮生长因子和血管生成素-2的水平较高[16-17]，在诱导EC肿瘤血管生长的同时，也可促进部分蛋白质从肿瘤血管中渗出，进一步增加肿瘤局部蛋白质浓度。②微环境中的pH值也是影响APT值的因素，pH值升高会加快酰胺质子转移速度从而提高APT值，由于有LVSI EC的血管内皮生长因子相对高表达，肿瘤内部微血管密度增加，进而引起局部血流灌注增高，Zhang等[18]研究发现体素内不相干运动中反映灌注信息的灌注相关扩散系数在有LVSI EC中较高，也印证了以上观点，推测高灌注会在一定程度上对EC肿瘤局部酸性物质起到稀释作用，导致pH值相对升高，从而引起APT值增高。

DKI较传统扩散加权成像具备更完善的数学模型，MK值是各个空间方向上扩散峰度值的平均，其大小反映了扩散环境的异质性和微观结构的复杂性[19]，是DKI的特征性参数。本研究中有LVSI EC的MK值高于无LVSI者，原因可能是有LVSI的EC肿瘤细胞增殖更活跃，内部成分种类繁多，新生血管丰富，这些因素均增加了微环境结构的复杂性以及水分子扩散运动产生的偏差，导致MK值增高。本研究MK值评估EC LVSI效能中等（AUC=0.716），与王芳等[20]研究结果相近（AUC=0.708）。MD值主要反映组织内水分子的整体扩散水平，不受扩散方向的影响[21]。本研究中两组病例MD值无显著差异，推测由于两组病例肿瘤细胞外间隙、水分子扩散阻力相仿所致，而王芳等[20]研究显示无LVSI EC的MD值高于有LVSI者，分析原因是本研究DKI序列选择的b值不同，王芳等[20]研究所用b值为0、400、800、1 200和1 600 s/mm2。

本研究结果显示APTw和DKI各参数测量结果的一致性均良好，提示两序列定量数据测量具有高度稳定性和可重复性。本研究结果显示APT值评估EC LVSI的AUC高于MK值，提示APTw对于EC微观特征的反映优于DKI，Hou等[22]研究APTw和DKI评估宫颈鳞状细胞癌病理分级时也得到类似的结果，分析原因可能为：两组病例中游离蛋白质与多肽含量的差异较水分子扩散的差异更为显著；DKI模型的高b值（2 000 s/mm2）可能会影响图像信噪比，从而在数据测量时造成某些偏差，本研究中无LVSI EC的MK值呈偏态分布也从侧面反映了该问题。本研究APT和MK联合后的效能较MK单独应用时有所提高，提示两种序列在微观层面对于EC LVSI的评估存在一定互补性。

本研究存在一定局限性：①由于APTw和DKI的空间分辨率有限，本研究仅纳入病灶体积较大的病例；②ROI内未包含肿瘤全域（仅实质区），可能会造成部分肿瘤异质性信息的遗漏，有待于后续采用影像组学等方法进行分析研究；③有LVSI的EC病例数相对较少，且未将不同病理类型、不同分期EC的LVSI情况进行细化，有待于今后持续扩大样本量或进行多中心研究。

总之，APTw的APT值和DKI的MK值可在术前有效评估EC的LVSI，两者联合应用可提升评估效能，对于EC患者个体化治疗方案的制订具有积极意义。