左心室心肌应变对无症状蒽环类药物化疗后相关心功能不全的预测价值

张诗渊，应康，钟勇，熊祎玭，胡震，易烽明

1.南昌大学第二附属医院心血管内科，江西 南昌 330006；2.南昌大学第二附属医院超声科，江西 南昌 330006；3.南昌市洪都中医院超声科，江西 南昌 330006；4.南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006；*通信作者 应康 ying993043@163.com

癌症治疗相关心功能不全（cancer treatment related cardiac insufficiency，CTRCD）是乳腺癌患者行蒽环类药物（anthracycline，ATC）化疗后的常见并发症。目前，临床对于有症状的CTRCD患者已制订规范的治疗措施[1]，而对于无症状的CTRCD患者的治疗及预后研究较少。既往研究[2-3]证实，斑点追踪成像（speckle tracking imaging，STI）能更敏感、准确地发现乳腺癌患者行ATC治疗后的左心室心肌损害。本研究拟应用STI评估乳腺癌患者行ATC治疗后左心室心肌应变各种参数，探讨无症状CTRCD患者后期发生主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）的可靠预测因子。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年1月—2019年10月于南昌大学第二附属医院肿瘤科行乳腺癌化疗的患者进行前瞻性研究。纳入标准：①经组织学或细胞病理学诊断为乳腺癌；②ATC化疗前经心血管内科医师详细评估无心力衰竭相关症状且心脏各项检查（心电图、超声心动图、心肌酶谱）正常；③接受完整的连续4个周期表柔比星100 mg/m2+环磷酰胺500 mg/m2化疗；④既往无化疗或放疗史。排除标准：①既往有高血压、糖尿病及慢性肾病等心血管危险因素；②超声心动图图像质量不佳及失访病例。最终纳入216例，均为女性，年龄31～68岁，平均（48.7±11.3）岁。本研究经南昌大学第二附属医院伦理委员会批准（20171120-03），所有受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器 采用GE Vivid E95型超声心动图诊断仪，配备二维探头M5S（频率1.7～4.3 MHz）及心脏容积探头4D-4V（频率1.7～3.5 MHz）；仪器自带4D Auto-LVQ在机分析软件并配备Echo PAC 201脱机工作站。

1.3 方法

1.3.1 收集基础资料 包括患者年龄、体表面积（body surface area，BSA）、收缩压、舒张压和心率。

1.3.2 超声图像采集及数据测量 在常规超声心动图检查切面获取左心室舒张末期内径（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDD）、左心房最大容积指数，双平面Simpson法测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度E峰及二尖瓣环舒张早期峰值运动速度e′，并计算E/e′。

选取M5S心脏探头采集并储存标准心尖四腔、心尖两腔及心尖三腔切面3个心动周期的动态二维图像，获取二维左心室整体纵向应变（two-dimensional left ventricular global longitudinal strain，2D-LVGLS），切换至4V探头采集左心室三维全容积图像，获取三维左心室整体纵向应变（three-dimensional left ventricular global longitudinal strain，3D-LVGLS）、三维左心室整体径向应变（three-dimensional left ventricular global radial strain，3D-LVGRS）、三维左心室整体圆周应变（threedimensional left ventricular global circumferential strain，3D-LVGCS）、三维左心室整体面积应变（threedimensional left ventricular global area strain，3D-LVGAS）。

1.3.3 ATC化疗后心脏正常组、无症状CTRCD及后期MACE的定义 ATC治疗结束2周内，所有患者均行超声心动图检查。心脏正常组定义：经心血管内科医师详细评估无心力衰竭相关症状，且心脏多项检查（心电图、超声心动图与心肌酶谱）正常。无症状CTRCD定义：无心力衰竭相关症状，且LVEF下降≥10%或LVEF＜55%，或LVGLS绝对值相对于基线减小＞15%[4]。后期发生MACE定义：化疗结束后出现呼吸困难、胸闷、胸痛、晕厥等症状，或因心力衰竭、持续性心律失常住院，或因心血管事件死亡。所有受试者均通过定期查询医院电子病历或预留电话，每隔3个月定期随访，随访时间24个月。

1.3.4 重复性检验 用简单随机抽样法抽取20例隐去身份信息的患者心脏2D及3D留存图像，由1位具有分析经验的主治医师通过Echo PAC 201分析软件脱机进行2次数据分析，2次分析时间间隔1周，再由另一位具有分析经验的主治医师按上述方法重新分析1次，比较两者的结果，评估观察者内及观察者间的差异。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0软件。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用M（Q1，Q3）表示。计数资料以例数表示。采用单因素和多因素Cox比例风险模型识别用于预测发生后期MACE的独立预测因子。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积、最佳诊断界值及评估其诊断敏感度、特异度。观察者内及观察者间的一致性采用组内相关系数（ICC）评价。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床及随访结果 216例患者中，29例（13.4%）诊断为无症状的CTRCD，10例（4.6%）诊断为有症状的CTRCD，177例（81.9%）未发生CTRCD。29例无症状的CTRCD患者在24个月的随访中有13例（6.0%）发生后期MACE，发生MACE事件的随访时间为18（8，23）个月。177例未发生CTRCD患者在24个月的随访中均未发生MACE，10例有症状CTRCD患者转心血管内科接受规范抗心力衰竭治疗，未做进一步随访。

2.2 ATC治疗后2周无症状CTRCD组和心脏正常组的基础资料和超声心动图参数比较 两组患者年龄、心率、收缩压、舒张压及超声心动图参数LVEDd、LAVImax比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）；无症状CTRCD组BSA和E/e'大于心脏正常组（P＜0.05），

2.4 无症状CTRCD组发生MACE和无MACE患者各参数的单因素及多因素分析 单因素分析显示，两组患者的BSA、E/e'、2D-LVGLS、3D-LVGLS与MACE有相关性，将上述4个变量纳入多因素Cox回归分析后发现，3D-LVGLS（P＜0.001）、2D-LVGLS（P=0.023）无症状CTRCD组的LVEF和全部左心室心肌应变参数的绝对值低于心脏正常组（P均＜0.05）（表1）。

表1 化疗后2周无症状CTRCD组与心脏正常组的临床基础资料和超声心动图参数比较（±s）

表1 化疗后2周无症状CTRCD组与心脏正常组的临床基础资料和超声心动图参数比较（±s）

注：CTRCD为癌症治疗相关心功能不全，BSA为体表面积，LVEDd为左心室舒张末期内径，LAVImax为左心房最大容积指数，LVEF为左心室射血分数，E/e'为二尖瓣口血流频谱E峰与组织多普勒测量二尖瓣环运动速度e'比值；2D-LVGLS为二维左心室整体纵向应变，3D-LVGLS为三维左心室整体纵向应变，3D-LVGCS为三维左心室整体圆周应变，3D-LVGRS为三维左心室整体径向应变，3D-LVGAS为三维左心室整体面积应变；1 mmHg=0.133 kPa

无症状心脏指标CTRCD组t值P值正常组（n=29）（n=177）年龄（岁） 49.2±8.2 48.6±8.6 0.573 0.752 BSA（m2）0.021心率（次/min） 76.2±9.5 78.3±8.1 0.652 0.576 1.75±0.11 1.58±0.08 2.356 0.276舒张压（mmHg） 75.4±6.5 73.9±7.1 1.064 0.326收缩压（mmHg）124.5±12.5 126.3±13.1 1.356 0.724 LAVImax（ml/m2） 38.1±4.3 37.6±2.9 1.069 0.323 LVEDd（mm）45.7±4.6 44.3±5.3 0.587 0.011 E/e' 9.1±2.4 7.3±3.2 2.438 0.023 LVEF（%）55.2±4.5 66.5±5.9 2.592 0.002 3D-LVGLS（%） -16.2±1.5 -21.8±1.8 4.768 ＜0.001 2D-LVGLS（%）-17.3±1.9-23.2±1.6 3.131 0.027 3D-LVGRS（%） 29.8±4.6 35.4±3.9 2.533 0.016 3D-LVGCS（%）-22.7±2.1-25.2±2.4 2.219 3D-LVGAS（%）-25.3±3.6-28.8±4.3 2.166 0.035

2.3 无症状CTRCD患者发生MACE和无MACE患者的超声心动图参数比较 ATC治疗后未发生CTRCD的正常组患者均未发生后期MACE。两组患者部分常规超声心动图指标及部分左心室心肌应变参数差异无统计学意义（P均＞0.05）。MACE患者BSA及E/e'大于无MACE患者，2D-LVGLS、3D-LVGLS的绝对值低于无MACE患者（P均＜0.05）（表2）。与后期MACE独立相关（表3，图1）。

图1 女，48岁，乳腺癌。LVGLS曲线图及牛眼图。A：经蒽环类药物化疗后测得2D-LVGLS为-17.4%，后期随访发生MACE；B：3D-LVGLS为-15%

表2 无症状CTRCD组发生和未发生MACE患者超声心动图参数比较（±s）

表2 无症状CTRCD组发生和未发生MACE患者超声心动图参数比较（±s）

注：CTRCD为癌症治疗相关心功能不全，MACE为主要不良心脏事件，BSA为体表面积，LVEDd为左心室舒张末期内径，LAVImax为左心房最大容积指数，LVEF为左心室射血分数，E/e'为二尖瓣口血流频谱E峰速度与组织多普勒测量二尖瓣环运动速度e'比值，2D-LVGLS为二维左心室整体纵向应变，3DLVGLS为三维左心室整体纵向应变，3D-LVGCS为三维左心室整体圆周应变，3D-LVGRS为三维左心室整体径向应变，3DLVGAS为三维左心室整体面积应变；1 mmHg=0.133 kPa

指标MACE组无MACE（n=13）组（n=16）t值P值年龄（岁） 49.5±8.3 49.2±7.6 0.486 0.812 BSA（m2）0.011心率（次/min） 77.3±10.5 76.8±9.1 0.872 0.457 1.73±0.11 1.54±0.13 2.685 0.346舒张压（mmHg） 75.6±7.4 74.7±7.8 1.205 0.316收缩压（mmHg）124.3±13.2 125.1±14.3 1.185 0.656 LAVImax（ml/m2） 38.4±4.3 37.9±2.9 0.916 0.451 LVEDd（mm）45.9±4.1 45.2±4.9 0.563 0.373 E/e' 10.2±3.1 8.5±3.8 2.293 0.032 LVEF（%）54.8±4.8 55.2±5.6 1.062 0.016 3D-LVGLS（%） -15.3±1.7 -17.9±2.1 3.384 0.003 2D-LVGLS（%）-16.3±2.1-18.5±1.8 2.704 0.461 3D-LVGRS（%） 29.2±5.1 30.7±4.9 1.274 0.396 3D-LVGCS（%）-21.6±2.4-22.9±2.9 0.806 3D-LVGAS（%）-24.6±3.6-25.9±3.6 0.813 0.561

表3 与MACE发生相关的Cox比例风险模型多因素分析

3D-GLS、2D-GLS预测MACE的ROC曲线下面积分别为0.862、0.746。通过约登指数计算得出3D-GLS以-16.1%作为最佳截断值预测出现后期MACE的敏感度和特异度分别为75%和64%。

2.5 STI测量左心室应变值的重复性检验 观察者内和观察者间2D-LVGLS、3D-LVGLS、3D-LVGRS、3DLVGCS、3D-LVGAS组内ICC分别为0.81～0.92和0.82～0.89，观察者内及观察者间对左心室各应变值的参数重复性好。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势[5]。表柔比星作为临床常用于乳腺癌抗肿瘤治疗的新型ATC，其对心脏的毒性较早期使用的ATC明显降低，但剂量累积到一定程度仍会对心肌产生不可逆的损害。CTRCD作为ATC的常见并发症所造成的心脏损害可能比癌症本身预后更差[6]。超声STI技术已广泛运用于对乳腺癌患者ATC化疗早期心功能监测[7]，但对此类患者的转归和预后研究较少。

3.1 BSA与预后 本研究发现乳腺癌患者ATC化疗后2周无症状CTRCD组BSA高于心脏正常组，无症状CTRCD组在后期随访中发生MACE患者的BSA也高于无MACE组，单因素分析也显示BSA与后期发生MACE有相关性。BSA越大，皮下及器官组织中的脂肪堆积也增多，当过多的脂肪组织沉积于心外膜及心肌组织时，会增加左心室输出量和心肌耗氧量[8]，使BSA更大的患者经ATC治疗后更容易发生CTRCD及后期MACE。Negishi等[9]一项关于ATC心脏毒性的荟萃研究指出，超重和肥胖与ATC治疗后发生心脏毒性的风险有显著相关性。然而本研究将BSA等多个变量纳入多因素中Cox回归分析后发现，BSA不是MACE发生的独立因素（P=0.104）。

3.2 E/e'与预后 E/e'作为评估左心室舒张功能的主要指标之一，与左心室充盈压有很好的相关性，E/e'＜8提示左心室充盈压正常，E/e'升高反映左心室松弛受损[10]。本研究发现ATC治疗结束后无症状CTRCD患者的E/e'高于心脏正常组（P=0.023），表明无症状CTRCD组的左心室充盈压较高，左心室松弛性已受损；无症状CTRCD患者在后期随访中出现MACE组的E/e'高于无MACE组（P=0.032），提示MACE组的左心室充盈压较高，左心室松弛性受损程度更严重。张帅等[2]研究也发现乳腺癌患者在表柔比星累积剂量达到200 mg/m2时，首先出现左心室舒张功能改变，且早于左心室收缩功能改变。但将E/e'等多个变量纳入多因素Cox回归分析后发现，E/e'与后期MACE也不是预测发生MACE的独立因素。

3.3 左心室心肌应变参数与预后 Weidemann等[11]与Mele等[12]的研究表明，左心室纵向应变的损害与心内膜下心肌损害密切相关。本研究中无症状CTRCD组在随访中发生MACE患者的2D-LVGLS和3DLVGLS的绝对值均低于无MACE组，而两组患者的3D-LVGRS、3D-LVGCS和3D-LVGAS均无显著差异，证明以纵向运动为主的左心室心内膜心肌在发生MACE组较无MACE组受损严重。Adams等[13]的研究也发现，ATC的心脏毒性作用主要表现心肌纤维消失和胞质进行性空泡化，左心室心内膜最先受累且程度最重。刘晓丽等[14]研究也证实乳腺癌患者ATC化疗后2D-LVGLS明显减低。将所有变量纳入多因素Cox回归分析表明2D-LVGLS和3D-LVGLS与后期MACE独立相关，可独立预测MACE的发生。国内研究结果也发现表柔比星化疗第4周期后2D-LVGLS减少是心脏毒性的独立预测因子[15]。ROC曲线分析显示3DLVGLS曲线下面积明显大于2D-LVGLS。3D-STI作为2D-STI基础上发展起来的新技术，可在三维空间对心肌斑点进行准确追踪，弥补2D-STI仅能观察某一平面的心肌形变且单平面追踪容易出现斑点“逃逸”现象的缺点[16]，能够更加敏感、准确地预测ATC化疗后无症状CTRCD的乳腺癌患者后期MACE的发生。以-16.1%作为3D-LVGLS最佳截断值预测发生后期MACE的敏感度和特异度分别为75%和64%，敏感度与特异度均偏低，对预测后期MACE发生的准确度并不太高，分析原因可能有：①随访时间偏短可能会导致随访结束后出现的MACE阳性病例未被统计；②本研究样本量偏少，可能会对结果的准确性产生一定偏倚。进一步的研究可能需要纳入更多的观察变量，如与心脏相关的实验室检查及心脏MR等影像学参数，期望找到能预测MACE的更优指标。

3.4 本研究的局限性 ①为小样本单中心研究，需要对更大患者群体进行进一步的前瞻性研究验证研究结果；②未进一步行心脏MR证实左心室心肌纤维化的发生及程度。

总之，3D-STI评估左心室心肌应变可定量预测乳腺癌患者行ATC化疗后CTRCD的发生，为临床早期干预提供依据。