《2023年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》更新解读

于海波, 韩雅玲

北部战区总医院 心血管内科,辽宁 沈阳 110016

《2021年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[1](以下简称“2021年指南”)发布后,新增多项随机对照研究的结果发布。考虑到新的研究结论对心力衰竭患者治疗和结局的影响,《2023年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[2](以下简称“2023年指南”)重点更新了部分内容,主要方向包括慢性心力衰竭、急性心力衰竭及心力衰竭合并症的治疗和预防。本文对2023年指南进行解读。

1 慢性心力衰竭治疗建议更新

1.1 射血分数轻度降低的心力衰竭治疗建议更新 2023年指南对射血分数轻度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction,HFmrEF)[左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)41%～49%]更新。2021年指南中,仅有利尿剂作为有体液潴留的HFmrEF的Ⅰ类推荐,而肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂仅给予ⅡB类推荐。此次2023年指南中,直接将钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(达格列净/恩格列净)新增为HFmrEF的ⅠA类推荐。见图1。

图1 有症状的HFmrEF患者治疗推荐意见

1.2 射血分数保留的心力衰竭治疗建议更新 2023年指南对射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)(LVEF≥50%)更新。除了2021年指南中推荐利尿剂、针对病因及心血管和非心血管合并症治疗外,新增推荐使用 SGLT2抑制剂(达格列净/恩格列净),降低心力衰竭住院及心血管死亡的风险。见图2。

图2 有症状的HFpEF患者治疗推荐意见

2023年指南的更新来源于两个重要的随机对照试验研究(EMPEROR-Preserved[3]和DELIVER[4])及相关荟萃分析的结果。EMPEROR-Preserved研究纳入5 988例LVEF>40%、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)升高的心力衰竭患者,随机分为恩格列净组与安慰剂组,主要终点事件是心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点。在26.2个月的中位随访时间中,有/无2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患者均可观察到阳性结果,即恩格列净组主要终点事件发生率降低[风险比(hazard ratio,HR)0.79,95%可信区间(confidence interval,CI)0.69～0.90,P<0.001)]。该结果主要由于恩格列净减少了心力衰竭住院,而非降低心血管死亡率所致。DELIVER研究报告了6 263例心力衰竭患者随机接受达格列净与安慰剂比较的结果。该研究入选LVEF>40%及NT-proBNP升高的心力衰竭患者,LVEF≤40%且已改善至>40%的患者也可纳入研究。在2.3年的中位随访时间中,达格列净降低了心血管死亡或心力衰竭恶化的复合终点事件发生率(HR= 0.82,95%CI0.73～0.92,P<0.001),此结果主要是由于达格列净减少了心力衰竭恶化,但心血管死亡未减少,且达格列净疗效与患者是否是T2DM无关。对两项试验进行的汇总数据荟萃分析证实,心血管死亡或心力衰竭首次住院的复合终点事件减少20%(HR=0.80,95%CI0.73～0.87,P<0.001),心血管死亡未显著减少(HR=0.88,95%CI0.77～1.00,P=0.052),心力衰竭住院减少26%(HR=0.74,95%CI0.67～0.83,P<0.001)。上述研究强有力地支持了2023年指南对于SGLT2抑制剂在慢性心力衰竭患者中的ⅠA类应用推荐。

2 急性心力衰竭的管理意见更新

2023年指南对急性心力衰竭住院患者管理更新。建议出院前、出院后早期即采用强化管理策略,以减少心力衰竭再住院及死亡的风险。见图3。此推荐主要源于STRONG-HF[5]的研究结果。STRONG-HF入选了1 078例尚未接受足够剂量的心力衰竭药物治疗、血液动力学稳定的急性心力衰竭住院患者,在出院前将患者随机分配到常规治疗组和强化治疗组。强化治疗组给予早期、快速抗心力衰竭药物治疗,包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。在出院前48 h内首次滴定的目标是至少达到目标剂量的50%,在出院后2周内将治疗剂量提高至100%。结果发现,强化治疗组较常规治疗组患者的主要终点事件(180 d因心力衰竭再次住院或全因死亡)发生率明显降低(15.2%比23.3%,P=0.002 1),心力衰竭患者再入院率降低[校正后的风险比(aRR)=0.56,95%CI0.38～0.81,P=0.001 1];但两组180 d的全因死亡率比较,差异无统计学意义(aRR=0.84,95%CI0.56～1.26,P=0.42);两组严重不良事件发生率(16%比17%)、致死性不良事件发生率(5% 比6%)相似。上述研究结论支持2023年指南对急性心力衰竭住院患者出院前和出院后早期随访的强化管理。在随访期间,应特别注意患者充血症状、体征、血压、心率、 NT-proBNP、钾浓度和估计肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate,eGFR)。

图3 急性心力衰竭住院及出院后早期随访的管理推荐意见

3 心力衰竭合并症及预防

3.1 T2DM合并慢性肾病患者心力衰竭的预防 2023年指南主要更新了两类药物在T2DM合并慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)患者心力衰竭预防中的推荐,即SGLT2抑制剂(达格列净或恩格列净)和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(非奈利酮)。见图4。

图4 T2DM合并CKD患者预防心力衰竭的推荐意见

两项随机对照试验(DAPA-CKD[6]和EMPA-KIDNEY[7])为使用SGLT2抑制剂降低T2DM合并CKD患者心力衰竭住院及心血管死亡的风险提供依据。DAPA-CKD研究是一项多中心随机对照试验研究,入选4 304例尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g、eGFR 25～75 ml/min/1.73 m2的糖尿病和非糖尿病患者,474例(11.0%)患者有心力衰竭病史。按1∶1比例将患者随机分为达格列净组与安慰剂组。在2.4年的中位随访时间中,与安慰剂组比较,达格列净组主要终点事件发生率降低39%(HR=0.61,95%CI0.51～0.72,P<0.001),主要终点事件为eGFR持续下降≥50%、终末期肾疾病、肾相关或心血管死亡的复合终点;达格列净组心力衰竭住院或心血管死亡的次要终点事件发生率降低29%(HR=0.71,95%CI0.55～0.92,P=0.009)。EMPA-KIDNEY研究纳入了更严重的6 609例CKD患者,包括eGFR 20～45 ml/min/1.73 m2(即使无白蛋白尿)或eGFR 45～90 ml/min/1.73 m2且尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g的患者,658例(10.0%)患者有心力衰竭病史。按1∶1比例将患者随机分为恩格列净组和安慰剂组。在2年的中位随访时间中,恩格列净组主要复合终点事件(肾疾病进展或心血管死亡)减少,但心力衰竭住院或因心血管原因死亡风险未显著降低。最近的一项Meta分析中,当纳入心力衰竭和CKD患者进行研究时,无论患者有/无糖尿病史,SGLT2抑制剂治疗后心力衰竭住院和心血管死亡的降低程度相似(T2DM患者HR=0.77,95%CI0.73～0.81;非T2DM 患者HR=0.79,95%CI0.72～0.87);但仅纳入CKD患者时,SGLT2抑制剂治疗无糖尿病患者的结果不显著(T2DM患者HR=0.74,95%CI0.66～0.82;非T2DM患者HR=0.95,95%CI0.65～1.40)[8]。基于这些结论,SGLT2抑制剂被推荐用于T2DM合并CKD患者,以降低心力衰竭住院或心血管死亡的风险。

FIDELIO-DKD[9]和FIGARO-DKD[10]研究及其相关汇总分析的研究结果为非奈利酮在T2DM合并CKD患者中的应用提供证据。FIDELIO-DKD研究纳入5 734例尿白蛋白/肌酐比值为30～300 mg/g、eGFR为25～60 ml/min/1.73 m2和糖尿病视网膜病变的患者,或尿白蛋白/肌酐比值300～5 000 mg/g和eGFR 25～75 ml/min/1.73 m2的患者。主要观察终点是肾衰竭、eGFR在≥4周内较基线持续降低≥40%,或因肾原因死亡的复合终点。在2.6年的中位随访时间中,与安慰剂组比较,非奈利酮组主要终点事件发生率降低18%(HR=0.82,95%CI0.73～0.93,P=0.001)。非奈利酮与关键次要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和因心力衰竭住院治疗的复合终点)的发生率较低具有相关性(HR=0.86,95%CI0.75～0.99,P=0.03)。FIGARO-DKD研究纳入7 437例以最大耐受剂量接受肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗的T2DM合并CKD患者。该研究将患者随机分为非奈利酮组与安慰剂组,中位随访时间为3.4年。非奈利酮组的主要终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的复合终点)发生率低于安慰剂组(HR=0.87,95%CI0.76～0.98,P=0.03)。与安慰剂组相比,非奈利酮组的心力衰竭住院发生率较低,差异有统计学意义(P<0.05);但两组心血管死亡率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3.2 心力衰竭患者铁缺乏的治疗 2021年指南中提出了心力衰竭合并铁缺乏症的诊断和治疗建议,其中,将补铁治疗改善心力衰竭症状、运动能力和生活质量给予Ⅱa类推荐,A级证据。2023年指南基于IRONMAN[11]等研究的结论,将适应症提高到Ⅰ类推荐。2023年指南提出,对合并缺铁、有症状的HFrEF或HFmrEF患者,建议使用静脉补铁治疗。见图5。

图5 心力衰竭患者铁缺乏管理的推荐意见

IRONMAN研究纳入心力衰竭、LVEF≤45%、转铁蛋白饱和度<20%或血清铁蛋白<100 μg/L的患者,将其随机按1∶1比例分配至异麦芽糖酐铁组和常规治疗组。中位随访2.7年后,两组主要终点事件(首次、复发心力衰竭住院总次数和心血管死亡的复合终点)发生率为82.0%(P=0.070)。为减少COVID-19对研究结论的影响,预先设定的敏感性分析显示,与常规治疗组相比,异麦芽糖酐铁组的主要终点事件发生风险降低(HR=0.76,95%CI0.58～1.00,P=0.047)。使用异麦芽糖酐铁治疗改善了患者的生活质量,明尼苏达心力衰竭生活质量量表评分有临界改善(P=0.050)。随后包括3 373例患者的Meta分析表明,静脉注射铁降低总心力衰竭住院率和心血管死亡的复合终点(P<0.01),降低首次心力衰竭住院或心血管死亡(P=0.04)[12]。

4 小结

2023年指南重点更新的内容为临床工作中对慢性心力衰竭患者SGLT2抑制剂的使用、急性心力衰竭的早期强化管理、T2DM合并CKD患者预防心力衰竭的策略、心力衰竭合并铁缺乏的治疗提供了重要的推荐意见。