双联抗血小板与双通道抑制抗栓方案治疗动脉粥样硬化性心血管疾病有效性与安全性Meta分析

刘轩泽, 贾 秀, 曲小雨, 李美岑, 王效增

北部战区总医院 心血管内科,辽宁 沈阳 110016

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiac vascular disease, ASCVD)是一种以脂质和纤维成分在中、大动脉中积聚为特征的进行性疾病[1]。随着人口老龄化,ASCVD患者数量逐年增多[2-3]。ASCVD的治疗手段包括血运重建与药物治疗。血运重建主要包括冠状动脉旁路移植术和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI),由于器械接触导致已经受损的血管内皮进一步被破坏,诱导支架内血栓形成和新发动脉粥样硬化,因此,ASCVD患者PCI术后需终生应用抗栓药物以降低缺血事件的发生风险[4]。目前,PCI术后抗栓策略主要有双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)、抗血小板单药治疗(single antiplatelet therapy,SAPT)、双通道抑制(dual-pathway inhibition,DPI)等。多项临床研究和指南均推荐冠心病患者接受血运重建治疗后应用DAPT改善不良预后[5-9]。然而,DAPT在抗缺血治疗的同时增加了出血风险,其中,最常见的为上消化道出血[10-11]。DPI抗栓治疗方案为抗血小板药物与抗凝剂联合应用,同时阻断两条血栓形成的途径,以获得协同效益[12]。本研究检索大量国内外相关文献,通过Meta分析评估DAPT与DPI抗栓方案在治疗ASCVD患者中的有效性与安全性。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 检索策略 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、web of science、万方数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库,检索时间为建库至2022年12月28日。检索词包括“dual antiplatelet therapy”“dual-pathway inhibition”“edoxaban”“rivaroxaban”“apixaban”“oral anticoagulation”“抗血小板”“抗凝”“心脑血管”“外周血管”等。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:研究类型为随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)和观察性研究;研究对象为确诊ASCVD并接受血运重建治疗患者;干预措施为应用口服抗凝药(oac oral anticoagulants,OAC)联合SAPT,即DPI抗栓方案;对照措施为应用双联抗血小板药物,即DAPT抗栓方案;有效性结局指标为全因死亡、心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)、脑卒中。安全性结局优先使用美国出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium,BARC)定义的出血事件。在BARC定义的出血事件无法获得的情况下,使用国际血栓与止血大会(international society on thrombosis and haemostasis,ISTH)定义的出血事件或研究自定义的出血事件。排除标准:干预组包括非OAC(如低分子肝素);综述、病例报告、Meta分析、会议摘要等;动物实验;无法获取全文内容的试验。

1.3 文献筛选及资料提取 去除重复发表的文献后,通过阅读题目和摘要去除明显无关联和不符合标准的文献,最后通过阅读全文筛选符合纳入标准的文献。提取的数据包括:(1)研究类型、干预组及对照组用药种类、用药持续时间、随访时间等;(2)年龄、性别、体质量指数、基础疾病;(3)全因死亡患者数、心源性死亡患者数、发生出血事件患者数、MI患者数、脑卒中患者数。本研究中研究数据的收集和分析均由3位研究员协同完成。如果出现分歧,可由第4位研究员协同决定。

1.4 纳入研究的偏倚分析 RCT研究采用 Cochrane协作网质量评价工具进行质量评价,主要分为6个部分:原始研究的选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚及其他偏倚[13-15]。观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)评估纳入研究的偏倚风险。NOS量表评价了选择、可比性和结果。观察性研究的总分为9分,分为高偏倚风险(分数≤5分)、中等偏倚风险(分数6或7分)与低偏倚风险(分数8或9分),纳入中、低偏倚风险的研究。

1.5 统计学方法 应用RevMan 5.3软件进行数据整理与分析,效应量为相对危险度(relative risk,RR)与95%可信区间。纳入研究的异质性通过I2统计进行评估。I2≤50%为低异质性,I2>50%为中至高异质性。固定效应模型用于解释低异质性研究的差异,随机效应模型用于解释中高异质性研究的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。通过依次去除每一项研究进行敏感性分析,对结果的稳健性进行评价。因纳入文献不足10篇,本研究不进行发表偏倚检测。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索相数据库,共获得5 271篇文献,其中,PubMed 257篇、Embase 2 660篇、Cochrane Library 759篇、Web of Science 975篇、中国期刊全文数据库 116篇、维普数据258篇、万方数据246篇。去重后共4 180篇。通过阅读标题和摘要,根据纳排标准,经逐层筛选后获得9篇文献, Araiza-Garaygordobil等[16]和Povsic等[17]因无法获得研究结果而排除,王峰等[18]因无本研究关注的结局指标排除。阅读全文后共筛选出6篇文献。对此6篇文献进行了质量评价并最终纳入本研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的质量评价 根据Cochrane协作网质量评价工具,4篇RCT研究质量评价结果符合研究要求,可以进入数据分析。见图2。根据观察性研究质量评价工具NOS量表,2篇观察性研究中,均为中等偏倚风险,符合研究要求,可以进入数据分析。见表1。

表1 观察性研究NOS量表

图2 RCT研究质量评价图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性分析 共有4篇文献报告全因死亡的结果,4篇文献报告心源性死亡的结果,3篇文献报告MI的结果,4篇文献报告脑卒中的结果。DPI组与DAPT组的全因死亡(RR=1.26,95%可信区间0.76～2.09,P=0.37)、心源性死亡(RR=1.19,95%可信区间0.69～2.05,P=0.54)、MI(RR=1.23,95%可信区间0.88～1.72,P=0.22)、脑卒中(RR=0.60,95%可信区间0.33～1.07,P=0.08)发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见图3～6。

图3 纳入4篇文献的DPI组与DAPT组全因死亡结局指标森林图

图4 纳入4篇文献的DPI组与DAPT组心源性死亡结局指标森林图

图5 纳入3篇文献的DPI组与DAPT组MI结局指标森林图

图6 纳入4篇文献的DPI组与DAPT组脑卒中结局指标森林图

2.3.2 安全性分析 共有5篇文献报告全部出血事件结果,4篇文献报告致死性出血事件结果。DPI组与DAPT组全部出血(RR=1.21,95%可信区间0.99～1.48,P=0.06)、致死性出血(RR=1.17,95%可信区间0.61～2.24,P=0.64)发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。图7～8。

图7 纳入5篇文献的DPI组与DAPT组全部出血结局指标森林图

2.4 敏感性分析 通过逐一剔除法进行敏感性分析,全部出血结局指标中,与DAPT组比较,DPI组发生全部出血事件风险增加,其他指标无变化,说明具有良好的稳健性。见表2。

表2 全部出血结局指标的敏感性分析

3 讨论

ASCVD患者接受PCI治疗后,由于血管内膜损伤等原因导致血栓形成。抗凝血药物主要是通过直接或间接抑制凝血酶的合成或降低其活性发挥作用[25]。近年来,已有文献比较了DAPT、DPI用于血运重建后抗栓的疗效与安全性[19,26]。但仍缺乏足够证据表明OAC联合SAPT的DPI抗栓方案在ASCVD患者中的有效性与安全性。本Meta分析综合了相关临床文献,系统全面的评价 OAC 联用 SAPT 的DPI与DAPT抗栓方案在ASCVD患者中的有效性与安全性。

本研究结果发现,DPI组与DAPT组的全因死亡、心源性死亡、MI、脑卒中发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。这提示,DPI抗栓方案具有较好的安全性和有效性。ASCVD患者通常合并多种疾病,病情复杂,导致脑卒中的危险因素较多,DPI组相较DAPT组有降低脑卒中发生的趋势可能因为OAC在减少动脉粥样硬化血栓形成的同时,减少心脏栓子的形成。本研究结果显示,DPI组与DAPT组全部出血、致死性出血发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),但DPI组出血事件发生率存在增加趋势。主要原因是纳入文献中OAC种类不同,Monaco等[20]和Urban等[23]为华法林联用SAPT,其他研究为艾多沙班或利伐沙班联用SAPT,对全部出血这一结局影响较大,这两项研究结果均表明DPI组相较DAPT组增加出血风险(P<0.05)。

综上所述,对于接受血运重建的ASCVD患者,DAPT与DPI抗栓治疗方案在预防全因死亡、心源性死亡、MI、脑卒中方面无显著差异,且不增加出血风险。