免疫检查点抑制剂联合化疗改善中晚期肺癌患者肺通气功能和弥散功能

包婺安，周 霞，顾飞英，林 娟，李 斌

浙江省肿瘤医院 中国科学院杭州医学研究所，浙江 杭州 310022

肺癌是危害人类健康的第一大恶性肿瘤，总病死率居高不下。ICI 包括CTLA4、PD-1、PD-L1等［1-2］，不仅在晚期肺癌的治疗中大放异彩，可使患者5 年存活率达到30%以上［1-6］，而且在新辅助治疗中也得到越来越多的应用。但是，ICI 的应用会导致许多不良反应，如13%～19%接受ICI 治疗的肺癌患者出现了ICI 相关肺炎，给临床管理带来极大的挑战［7-8］。ICI相关肺炎的发病时间通常为治疗后2～3 个月［9］。虽然新辅助治疗中短期应用ICI 后ICI 相关肺炎的发生率并不高，但在影像学检测出现异常前，ICI 是否已经对肺功能造成潜在不利影响目前尚不清楚。

肺功能检查包括反映肺通气及弥散功能的指标，如FEV1、FVC 及DLCO 等，能够预测免疫治疗应答［10］，可能在ICI 相关肺炎的预警及严重度评估中发挥作用。本研究采用横断面设计，纳入新诊断肺癌（分期Ⅱa～Ⅲb）、接受新辅助ICI 联合化疗治疗两个疗程、完成肺通气功能和弥散功能检查的患者，通过分析治疗后病灶、病情变化、肺通气和弥散功能数据，探讨ICI 联合化疗对肺癌患者肺功能的影响，并筛选可能影响治疗后肺功能变化的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

基于浙江省肿瘤医院电子病案系统回顾性收集2021 年10 月至2022 年7 月符合纳排标准的患者队列。纳入标准:50～80岁；就诊于浙江省肿瘤医院；新诊断肺癌（分期Ⅱa～Ⅲb）；接受新辅助ICI 联合化疗治疗两个疗程；ICI 治疗前后均完成肺通气功能和弥散功能检查。排除标准:两次肺功能检查之间曾接受放疗和/或分子靶向治疗者；两次肺功能检查之间接受手术治疗者；明确诊断的支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病等慢性气道疾病者；既往明确诊断的间质性肺炎者；合并肺栓塞或心功能不全者。

研究共纳入52 例患者，男性50 例（96.15%）；年龄50～78岁，中位年龄67岁；腺癌6例（11.54%），鳞癌43 例（82.69%），小细胞肺癌3 例（5.77%）；35例（67.31%）患者为中央型肺癌，17例（32.69%）患者的主病灶为外周型。6例腺癌患者均采用培美曲塞联合卡铂的化疗方案，43例鳞癌患者均采用白蛋白紫杉醇联合卡铂的化疗方案，3 例小细胞肺癌患者均采用依托泊苷联合卡铂的化疗方案。ICI 中替雷利珠单抗治疗19 例（36.54%）、信迪利单抗治疗13 例（25.00%）、卡瑞利珠单抗治疗8 例（15.38%）、帕博利珠单抗治疗8 例（15.38%）、度伐利尤单抗治疗2例（3.85%）、特瑞普利单抗治疗1 例（1.92%）和纳武利尤单抗治疗1 例（1.92%）。本研究方案通过浙江省肿瘤医院伦理委员会审查［IRB-2022-475 号（科）］，并获得知情同意豁免许可。

1.2 观察指标及定义

记录临床资料，包括性别、年龄等人口统计学信息，病灶大小，病灶位置（周围或中心），治疗药物，治疗前后肺通气功能和弥散功能，免疫性肺炎以及肿瘤退缩情况。其中，肺通气功能参数包括吸气肺活量、深吸气量、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MMEF、MEF50 及AREAex，除FEV1/FVC用绝对数值表示以外，其他参数均用占预计值的百分比表示；弥散功能参数包括DLCO、KCO、肺总量，均用占预计值的百分比表示。

按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1），部分缓解定义为肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径和减少30%以上，全部缓解定义为所有靶病灶消失，全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径小于10 mm。

阻塞性肺炎为支气管内肿瘤或肿大淋巴结堵塞或外压支气管引起肺炎肺不张。阻塞性肺炎改善定义为阻塞所致叶或段肺不张消失，CT影像中可见原阻塞性肺炎实变区域细支气管充气征重新出现，实变灶消失。

1.3 统计学方法

使用Prism 5.01软件进行数据分析。用Origin绘制Spearman 秩相关系数矩阵图。利用Shapiro-Wilk 正态性检验验证相关定量参数的正态性。服从正态分布的变量用均数±标准差（±s）描述，治疗前后组间差异比较采用配对t检验；非正态分布的变量用中位数（上下四分位数）［M（Q1，Q3）］描述，治疗前后组间差异比较采用Wilcoxon秩和检验。

为了筛选可能影响治疗后肺功能变化的因素，因变量选择治疗后吸气肺活量改善程度、AREAex 改善程度或肺总量改善程度，考虑所有参数中必然存在多重共线性参数且存在可能影响价值不大的参数，因此尝试做多元线性Lasso回归。初始自变量包括分类变量（梗阻性肺炎是否好转、是否中央型病灶、肿瘤是否缩小）与数值变量（原发灶长径、原发病灶长短径和、长短径和减小百分比、基线肺功能参数）。通过交叉验证方法，确定λ 值，选择原则是使得Lasso 模型的均方误差最小。通过λ值和回归系数图确定模型筛选的变量情况，其中标准化系数为零的变量可以认为被Lasso 回归模型剔除。对保留的变量进行岭回归分析。所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05视为有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者治疗结果及预后

新辅助ICI 联合化疗治疗两个疗程后，36 例（69.23%）患者部分缓解或完全缓解，16 例（30.77%）患者未缓解；21例（40.38%）患者阻塞性肺炎改善，31例（59.62%）患者无阻塞性肺炎或无改善。与基线数据比较，患者在ICI 治疗后吸气肺活量升高8.00%（-2.79%，18.54%），AREAex升高7.91%（-5.61%，43.40%），肺总量升高4.88%（-3.08%，24.24%），差异有统计学意义（均P＜0.05）；FVC 和FEV1有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 肺癌患者ICI联合化疗治疗后病灶大小、肺通气功能和弥散功能改善情况Table 1 Changes of tumor size， pulmonary ventilation function and diffusion function in patients with lung cancer after ICIs combined with chemotherapy treatment[M（Q1，Q3）或± s]

表1 肺癌患者ICI联合化疗治疗后病灶大小、肺通气功能和弥散功能改善情况Table 1 Changes of tumor size， pulmonary ventilation function and diffusion function in patients with lung cancer after ICIs combined with chemotherapy treatment[M（Q1，Q3）或± s]

—:无相关数据.*数值为占预计值百分比.ICI:免疫检查点抑制剂；FVC:用力肺活量；FEV1:第一秒用力呼吸量；PEF:呼气流量峰值；MMEF:最大呼气中期流量；MEF50:用力呼出50%肺活量的最大呼气流量；AREAex:流量容积环呼气曲线下面积；DLCO:肺一氧化碳弥散量；KCO:每升肺泡容积的一氧化碳弥散量.

检测时间治疗前治疗后t/Z值P值检测时间治疗前治疗后t/Z值P值n FEV1*52 52可测量病灶长短径和（mm）73.0（57.0，107.0）43.5（29.0，66.8）——n5 2吸气肺活量*75.5±14.6 80.3±16.9 2.68＜0.05 86.3±17.9 89.2±20.3 1.72＞0.05 PEF*64.4±18.3 64.8±23.1 0.13＞0.05 52——6.02＜0.01 MMEF*82.2±27.1 86.8±32.3 1.65＞0.05 MEF50*78.5±28.3 84.3±35.0 1.70＞0.05深吸气量*80.9±23.0 87.1±30.7 1.45＞0.05 AREAex*80.6±28.8 88.6±35.9 2.26＜0.05 FVC*82.0（73.3，88.0）84.5（76.5，93.0）1.96 0.05 DLCO*75.5（68.0，97.3）86.5（73.0，107.8）1.96 0.05 KCO*100.0（88.3，123.8）104.0（87.0，136.0）0.21＞0.05 FEV1/FVC（%）99.0（95.0，103.8）100.0（96.0，104.0）0.70＞0.05肺总量*88.5（75.0，103.5）95.5（84.0，113.3）2.42＜0.05

治疗期间发生免疫性肺炎3 例（5.7%），其中2例1级，1例2级，无3～5级免疫性肺炎发生。

上述结果提示，新辅助ICI 联合化疗两个疗程治疗可以实现对肺癌患者肺部肿瘤病灶的良好控制，且对肺通气功能有一定改善，免疫性肺炎的不良事件发生率低。

2.2 治疗后肺功能改善程度的影响因素

吸气肺活量和AREAex 的影响因素中，保留截距项、原发灶长径、原发灶长短径和、长短径和缩短百分比、基线肺功能参数（吸气肺活量、深吸气量、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MMEF、MEF50、AREAex、DLCO、KCO、肺总量）等变量；梗阻性肺炎是否好转、是否为中央型病灶、肿瘤消退与否等变量对肺功能改善程度无预测价值，因而删除。基于保留变量进行岭回归分析结果显示，仅基线吸气肺活量与吸气肺活量改善度存在负相关关系（t=-2.968，P＜0.01），即基线吸气肺活量越低，改善程度越大（表2）；所有参数均不会对AREAex改善程度产生显著影响。

表2 肺癌患者ICI联合化疗治疗后肺功能改善程度的影响因素Table 2 The factors influencing the improvement of lung function after ICIs combined with chemotherapy treatment in lung cancer patients

肺总量的影响因素中，所有自变量均被保留。岭回归分析结果显示，基线肺总量与肺总量改善度存在负相关关系（t=-2.474，P＜0.05），即基线肺总量越低，改善程度越大；梗阻性肺炎改善也有利于肺总量改善（t=2.443，P＜0.05），见表2。

3 讨 论

肺部是ICI治疗的重要靶器官，本研究采集完整的肺通气功能和弥散功能检查结果，多方面探索ICI 短期治疗对患者肺功能的影响。本研究在纳入病例时限定为两个疗程，排除了疗程数量差异对结果造成的影响；限定肿瘤分期为Ⅱa～Ⅲb，排除Ⅳ期相对预后较差的患者。记录病灶大小和位置，明确中央型病灶与外周型病灶在ICI 对患者肺功能影响评价中的差异；记录肿瘤退缩情况，探索肿瘤退缩在ICI 对患者肺功能影响评价中所发挥的作用。通过合理的研究设计，解答了既往被忽视的临床问题，并为后续多中心前瞻性研究做好研究设计探索和流程摸索。

从基线人口统计学特征看，本研究纳入的人群具备ICI 新辅助治疗人群的普遍特征。在中国，非小细胞肺癌患者诊断时Ⅱ期（包括Ⅱa 期和Ⅱb 期）占16.5%，Ⅲ期（包括Ⅲa 期和Ⅲb 期）占34.7%［11］，Ⅱ期和Ⅲ期患者超过半数以上。这部分患者在ICI 治疗期间的肺功能情况值得关注，因为肺功能不仅仅与生活质量相关，还影响后续手术可行性及手术风险［12］。研究纳入的患者以鳞癌为主，其主要原因在于鳞癌患者新辅助治疗选择ICI 的概率远高于腺癌，而小细胞肺癌的发生率低于鳞癌。同时，鳞癌以男性多见，中央型病灶为主，因此此项研究中纳入患者绝大多数为男性，且病灶中央型分布占一半以上。

基于大气道（FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF）和小气道参数（MEF50、MMEF），患者基线肺功能数据中未观察到明显的通气功能障碍。由此可见，对于Ⅱ期和Ⅲ期的患者，病灶并不足以引起通气功能异常，这也是确保手术安全的必备条件［13］。但弥散功能参数DLCO 已出现一定程度的下降，中位数位于正常值下限，提示肺癌对于肺部影响除了占位效应，可能还导致肺部弥散功能下降。

针对ICI 治疗前后患者肺功能的变化，既往研究主要关注合并药物继发性间质性肺炎的患者，针对整体人群的研究很少。本文资料显示，ICI 治疗后患者肺通气功能中吸气肺活量、AREAex 以及弥散功能中肺总量较基线改善，FVC和FEV1有升高趋势。原发病灶是否呈中央型分布并不影响新辅助ICI 治疗后肺功能（包括肺通气功能和弥散功能）的改善，再次验证我们的推测，即新辅助治疗后患者肺功能的改善可能不仅仅与肿瘤退缩相关，而且可能存在其他有利于弥散功能的调节作用。

最新的免疫学特征数据和临床研究证实，合并慢性阻塞性肺疾病的非小细胞肺癌患者对ICI的敏感性优于不合并慢性阻塞性肺疾病的患者，治疗效果应当更佳［14-15］。本文资料虽排除明确诊断的支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病等慢性气道疾病者，但基线数据显示入组患者的基线弥散功能参数DLCO 已出现一定程度的下降，中位数位于正常值下限，提示肺癌对于肺部影响除了占位效应，可能导致肺部弥散功能的下降。治疗前后数据变化值也显示，ICI 治疗后患者通气功能中吸气肺活量、FVC、肺总量改善程度与其基线水平呈显著负相关，提示基线通气和弥散情况越差，ICI 新辅助治疗后改善越明显。基线肺功能较差的患者使用ICI 能获得良好应答，这可能不仅仅由于其缩瘤作用，而且也归因于其对肺通气功能和弥散功能的改善作用，但其具体机制有待进一步探索。

受到横断面研究设计以及受试者例数较少的限制，本研究仍存在诸多局限性。如未纳入所有ICI，且由于药物之间纳入例数不平衡无法对不同免疫药物对患者肺功能影响的差异进行对比分析。同时，本研究中有3 例患者出现了免疫相关性肺炎，但由于例数过少，无法进行分组讨论，故未进行针对性分析。

综上，新辅助ICI 联合化疗对肺癌患者肺通气功能和弥散功能有积极影响，尤其是基线肺功能较差的患者。除了改善阻塞性肺炎以外，新辅助ICI 联合化疗可能通过其他机制改善患者的肺功能。后续将尝试开展多中心前瞻性队列研究，增加样本量，按照肿瘤位置、免疫药物及免疫治疗疗程进行分层研究，以进一步探讨免疫联合化疗对肺功能影响的时间疗效关系，验证新辅助ICI对患者肺通气功能和弥散功能参数的影响。

志谢 研究得到浙江省中医药科学研究基金（2021ZA 022）和浙江省医药卫生科技计划（2020KY469）支持

Acknowledgements This work was supported by the Traditional Chinese Medicine Science Research of Zhejiang Province (2021ZA022), and Medical and Health Technology Plan of Zhejiang Province (2020KY469)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

©The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)