破解三氧化二砷靶向结合急性早幼粒细胞白血病蛋白的机制

2023 年9 月1 日，浙江大学医学院那仁满都拉/周春教授团队联合法国巴黎文理研究大学Hugues de TH教授团队在《癌症发现》（Cancer Discovery）上发表最新研究成果“Structural basis of PML/RARA oncoprotein targeting by arsenic unravels a cysteine rheostat controlling PML body assembly and function”（DOI:10.1158/2159-8290.CD-23-0453）。

砷剂耐药的急性早幼粒细胞白血病患者基因突变（C213A、A216V、L218P等）均发生于RBCC区域中的B-box2结构域，表明B-box2 结构域的完整性在砷剂治疗中具有关键作用。研究人员通过不断优化和尝试，成功获得并解析了急性早幼粒细胞白血病蛋白（PML）-B2 蛋白晶体，并基于对C213V 这一关键突变体的探究发现了三价砷离子通过直接与以Cys213（半胱氨酸）为中心的PML 三聚体结合，进而发挥靶向治疗作用，揭开了三氧化二砷如何靶向癌蛋白进而治疗急性早幼粒细胞白血病的谜团，为临床靶向药物的开发和克服三氧化二砷耐药提供了重要的理论依据。

巴黎文理研究大学Pierre BERCIER 博士研究生和浙江大学王茜茜博士、臧宁博士研究生为论文的第一作者。研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省卫生高层次创新人才项目等资助。