蔡秀军教授团队成果揭示环状RNA-YBX1相分离诱导细胞骨架重塑以调控肝细胞肝癌转移的新机制

2023年7月17日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军教授、史亮研究员团队在《美国科学院院报》（PNAS）在线发表题为“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究论文（DOI:10.1073/pnas.2220296120），揭示了一种由环状RNA（circRNA）介导肝细胞肝癌（HCC）进展的精细调控机制，并为circRNA相关药物的开发以及HCC的临床治疗提供了潜在靶点和理论基础。

首先，研究人员通过高转移性、低转移性人HCC组织标本的circRNA芯片高通量测序，结合HCC相关circRNA公共数据库，鉴定了一个新型抑癌核circRNA-circASH2，并确定其异常低表达与HCC的不良预后显著相关。接着，研究人员利用多种HCC 转移动物模型证实circASH2 可以显著抑制肿瘤转移，特别是HCC 早期肝内转移。在体外实验中，circASH2 可以干扰HCC 类器官在基质胶中的侵袭行为。研究人员意外地发现HCC 细胞骨架状态受到circASH2 调控，同时肿瘤细胞黏附能力也发生改变。

研究人员融合高通量转录组/蛋白组等多组学技术分析，确定原肌球蛋白4（TPM4）是circASH2 下游的主要效应分子。circASH2作为一种核circRNA，一方面能够靶向结合TPM4转录本的3'非翻译区（主要）和编码区，另一方面则通过结合核内YBX1的冷激结构域，招募hnRNPs、SRSFs等剪切复合体成分，从而完成TPM4转录本-circRNA-剪切复合体超大分子功能体的组装，最终通过调控TPM4转录本的剪接过程以诱导其经无义介导的mRNA降解途径发生降解。

刘柏强博士、沈皓博士研究生为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、浙江省重点研发项目等资助。