右美托咪定复合七氟醚对老年骨折患者苏醒期躁动及术后谵妄的影响

陈晶玉

目前，我国已经进入老龄化社会，有数据预测到2035 年我国60 岁以上人口将达4 亿，占总人口约30%[1]。随着老年人口的增长，骨折的发生率也逐渐升高。有研究显示，我国每年约有1/3 的老年人群发生骨折，可显著影响患者生命质量，增加致残及致死风险[2]。现阶段，骨折的有效治疗方法为手术治疗，术前麻醉必不可少。老年人因机体功能退化，免疫功能降低，在麻醉时可出现心率过快及血压升高等症状，且可出现苏醒期躁动[3]。手术切口可对机体造成应激反应，增加老年患者代谢及心脏疾病的发生概率，而严重影响患者生命安全。乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE）是神经传导过程中的酶类物质，具有参与细胞发育及神经元再生的作用，但随着研究深入发现其与麻醉术后谵妄的发生相关，并认为采用AchE 抑制剂可改善认知功能[4]。七氟醚是一种新型吸入麻醉药物，对呼吸道无刺激，不良反应少，其已广泛应用于老年骨折麻醉中，效果较好[5]。右美托咪定属于α 肾上腺素受体激动剂，镇痛镇静作用强大，可用于全身麻醉及局部麻醉[6]。右美托咪定联合七氟醚的麻醉效果较好，基于此，本研究就右美托咪定复合七氟醚对老年骨折患者苏醒期躁动及术后谵妄的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2023 年1 月十堰市茅箭区人民医院收治的100 例老年骨折患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各50 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）年龄≥60 岁；2）ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级；3）听觉、视觉正常；4）认知功能正常；5）无手术禁忌；6）签署了知情同意书。排除标准：1）对麻醉药物过敏；2）严重心脏、脑血管、肝、肾疾病；3）合并代谢性疾病；4）凝血功能及循环系统异常；5）长期服用镇痛镇静药物；6）认知功能障碍。

1.3 方法

两组研究对象均术前禁食10 h，禁饮6 h，进入手术室后保持平卧位建立静脉通道，采用飞利浦MP50 监护仪监测患者生命体征，连接麻醉深度监测仪监测患者脑电双频指数（BIS）。观察组患者麻醉诱导开始采用右美托咪定（四川国瑞药业有限责任公司，国药准字H20110097）0.4 μg/（kg·h）持续输注，对照组采用等体积的0.9%氯化钠注射液输注，直至手术结束。麻醉维持依次为舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20052716）0.4～0.5 μg/kg；咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H19990027）0.04～0.05 mg/kg；依托咪酯注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022379）0.2～0.3 mg/kg；罗库溴铵（华北制药股份有限公司，国药准字H20103495）0.6 mg/kg。气管插管连接麻醉机，进行机械通气，潮气量（VT）为6～8 ml/kg，呼吸频率（RR）为10～14 次/min，呼吸比1∶2，氧气流量2 L/min，氧气浓度为50%，呼气末二氧化碳分压（PETCO2）为35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。闭环靶控吸入七氟醚（上海恒瑞医药有限公司，批号：H20070172），浓度为3.0%，手术结束后浓度为0，并加大氧气流量以排除七氟醚，术后均进行自控静脉镇痛。

1.4 观察指标

1.4.1 血流动力学手术结束（T0）、拔管前（T1）、拔管即刻（T2）、拔管后5 min（T3）及拔管后10 min（T4），分别记录两组患者心率（HR）及平均动脉压（MAP）。

1.4.2 苏醒躁动情况T0、T1、T2、T3及T4时采用Riker 镇静和躁动评分（RSAS）评价患者苏醒期躁动情况。标准如下：1 分，对刺激无反应或轻微反应，不能唤醒，也无法完成指令；2 分，刺激时有反应，非常镇静，但无法交流及服从指令；3 分，轻度刺激能唤醒，嗜睡，镇静且能够服从简单指令；4 分，易唤醒，安静能够服从指令；5 分，患者焦虑或处于躁动，当劝阻后可安静；6 分，需要语言劝阻或保护性束缚才能停止躁动；7 分，不能够合作，或攻击医护人员。当RASA＞5 分时为躁动。

1.4.3 应激反应T0、T1、T2、T3及T4时分别抽取患者清晨空腹静脉血3 ml，以3 000 r/min 离心10 min，保留上层血清，采用高效液相色谱-质谱联用仪（HPLC-MS）检测去甲肾上腺素、肾上腺素；采用放射免疫法检测皮质醇（Cor），按照试剂盒说明书进行。

1.4.4 炎症因子及AchE 水平术前及术后1 h 分别采集患者肘部静脉血3 ml，以3 000 r/min 离心10～15 min，保留血清。采用酶联免疫吸附试验法检测白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及AchE，按照试剂盒说明书进行。

1.4.5 谵妄严重程度术后采用谵妄评定方法（CAM）评价患者谵妄严重程度，1 分为无谵妄，2 分为轻度，3～5 分为中度，＞5 分为重度。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25 统计软件进行数据分析，血流动力学指标、苏醒期躁动评分、应激反应指标、炎症因子及AchE 采用±s 表示，组间比较采用t检验，多时间点比较采用重复测量方差分析，谵妄发生率以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血流动力学指标

T0、T1、T2、T3及T4时观察组与对照组MAP比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，观察组T1、T2、T3时的HR 均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但在T0及T4时比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者不同时间点血流动力学指标比较(±s)

表2 两组患者不同时间点血流动力学指标比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa；与对照组比较，aP＜0.05

时间MAP(mmHg) HR(次/min)对照组 观察组对照组 观察组T092.20±8.52 92.50±8.63 63.30±5.62 63.08±5.90 T197.60±9.05 97.11±9.10 69.25±6.20 66.33±6.48a T2 105.20±9.33 103.22±9.60 74.18±8.21 70.02±6.35a T396.40±9.56 95.80±9.30 69.50±6.80 64.05±5.33a T494.60±8.90 95.03±9.22 68.00±6.70 66.06±7.45

2.2 RSAS

与对照组比较，观察组T1、T2、T3及T4时的RSAS 均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者不同时间点RSAS 比较(分,±s)

表3 两组患者不同时间点RSAS 比较(分,±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05

组别 例数 T0 T1 T2T3 T4对照组 50 4.45±1.02 4.00±0.80 3.52±0.70 3.03±0.58 2.44±0.42观察组 50 4.51±1.06 3.71±0.65a 3.02±0.61a 2.43±0.45a 2.04±0.30a

2.3 去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 水平

T0、T1时两组患者去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与T0、T1时相比，T2、T3及T4时两组患者去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 水平均升高（P＜0.05），与对照组比较，观察组T2、T3及T4时的去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 水平均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者不同时间点去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 水平比较(±s)

表4 两组患者不同时间点去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 水平比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05

时间去甲肾上腺素(mg/L) 肾上腺素(pmol/L) Cor(nmol/L)对照组 观察组 对照组 观察组 对照组 观察组T0 258.66±53.30 260.10±55.14 233.02±58.56 234.05±60.30 420.55±68.20 422.10±69.00 T1 274.63±56.50 271.22±55.33 255.02±60.33 249.60±64.50 426.39±70.15 425.08±74.16 T2 400.20±78.60 335.15±66.33a 505.22±102.33 380.52±90.40a 650.00±97.03 571.46±86.66a T3 485.20±93.30 360.11±86.24a 611.20±156.33 477.14±100.20a722.50±102.56 615.25±96.27a T4 500.02±96.40 400.36±90.60a 705.22±163.00 556.33±121.50a803.60±155.78 703.40±122.24a

2.4 炎症因子及AchE 水平

术前，两组患者IL-6、TNF-α 及AchE 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与术前相比，术后1 h 两组患者IL-6、TNF-α 及AchE 水平均升高（P＜0.05）；术后1 h，与对照组比较，观察组IL-6、TNF-α及AchE 水平均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者术前术后炎症因子及AchE 水平比较

2.5 谵妄发生率

观察组术后谵妄发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者术后谵妄发生率比较

3 讨论

常规情况下交感神经处于平衡状态，但当机体遭遇外伤或手术刺激时，交感神经异常兴奋，会导致机体心血管系统结构改变，此时机体也处于过度应激状态，会促使全身炎症反应发生，增加器官衰竭等疾病的发生，威胁患者生命安全。老年骨折患者手术过程中交感神经受刺激会提高应激反应，增加患者苏醒期躁动的发生，因此降低术后应激反应及苏醒期躁动对于术后康复十分重要。右美托咪定及七氟醚均为临床常见的麻醉药物，已用于骨折患者的临床麻醉，并取得了较好的效果。

手术结束时随着麻醉药物剂量的降低，对中枢神经的抑制作用降低，气管导管插管会刺激交感肾上腺系统并释放大量的儿茶酚胺类物质，促进血管收缩，改变血流动力学，患者可表现为MAP 升高，HR 加快，可增加患者心脑血管疾病发生率[7-8]。本研究结果表明，两组患者T0、T1、T2、T3及T4时的MAP 水平无显著改变，但T1、T2、T3时观察组HR水平低于对照组，说明右美托咪定联合七氟醚可减少老年骨折患者血流动力学波动。右美托咪定是肾上腺素能α2受体激动药物，可降低交感神经兴奋性并减少血液中缩血管因子的表达，稳定血流动力学。有研究表明，与使用安慰剂比较，采用右美托咪定麻醉后患者气管插管时的MAP 及HR 波动较小，血流动力学更稳定[9]。七氟醚麻醉迅速、平稳且不刺激呼吸道，当吸入七氟醚2 min 后患者意识消失，可引起血压降低及提高心率，通常联合舒芬太尼等药物来减少插管刺激。有研究表明，采用右美托咪定联合七氟醚麻醉可使先天性心脏病患儿血流动力学维持稳定，减少术后躁动[10]，与本研究结果一致。

麻醉苏醒期躁动在老年术后发生率较高，可引起交感神经系统兴奋，导致血压升高，同时体动挣扎会造成伤口破裂而增加手术失败概率，可危及患者生命安全。有学者发现，国内苏醒期躁动的发生率为22.5%，老年人群高发，一部分患者需要药物干预[11]。本研究结果显示，与对照组相比，观察组患者RSAS 及应激相关因子去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 表达均降低，说明右美托咪定联合七氟醚可抑制机体应激反应的同时减少苏醒期躁动的发生。有研究表明，七氟醚麻醉后可增加患者苏醒期躁动的发生，机制在于其可强化大脑皮层中某些神经元激动效应而导致麻醉后超兴奋行为[12]。右美托咪定是一种高效及高亲和力的α2肾上腺素受体激动剂，镇痛镇静作用显著，可抑制交感神经系统反应，作用是可乐定的8 倍。右美托咪定抑制苏醒期躁动的机制与其发挥镇静作用的同时可调节大脑睡眠及觉醒，抑制炎症反应及神经保护作用，进而减少术后苏醒期躁动有关[13]。去甲肾上腺素是应激相关因子，在N 甲基转移酶的作用下可转化为肾上腺素，主要由交感神经节后神经元和脑内肾上腺素神经末梢合成及分泌，当去甲肾上腺素及肾上腺素表达升高时交感-肾上腺髓质系统兴奋性增强，可导致机体发生严重的应激反应[14-15]。Cor 主要由肾上腺皮质分泌，是评估机体氧化应激反应程度的重要指标，当其水平升高时，说明机体应激反应加剧。七氟醚对交感神经的抑制作用较显著，可降低外周血中Cor表达。在机械通气的危重成人患者中，早期以右美托咪定为主要药物的镇静与常规镇静相比，会导致应激反应降低，这主要与改变去甲肾上腺素、肾上腺素及Cor 表达相关[16]。有研究表明，右美托咪定联合七氟醚可显著降低老年术后患者应激反应，有效降低肾上腺素及Cor 表达[17]，与本文研究结果一致。

本研究结果显示，与对照组相比，术后1 h 观察组患者IL-6、TNF-α 及AchE 水平降低同时术后谵妄发生概率降低，推测右美托咪定联合七氟醚可通过调控炎症及AchE 表达而防止术后谵妄的发生。近年来，随着对术后神经系统影响的研究不断深入，认为神经炎症改变是引起术后中枢神经系统异常的主要病理基础。术后IL-6、TNF-α 表达升高可损伤血脑屏障功能，并进一步导致神经递质平衡改变，而诱发神经功能障碍[18]。AchE 是生物神经传导过程中的关键酶类，对乙酰胆碱发挥降解作用的同时可影响神经递质对突触后的刺激。有研究表明，AchE 活性与老年谵妄的发生存在关联[19]。Hughes 等[20]认为通过采用AchE 抑制剂（AchEi）可降低术后谵妄的发生。有研究表明，右美托咪定联合七氟醚应用于老年腹腔手术可降低术后谵妄发生，显著减轻炎症反应及改善AchE 活性，均证实了两者对AchE 的调控作用及谵妄的抑制作用[21]。右美托咪定联合七氟醚可通过减轻神经炎症反应，并对AchE 进行抑制而减少老年骨折患者术后谵妄的发生。

综上所述，右美托咪定复合七氟醚可稳定老年骨折患者血流动力学，降低机体应激反应，缓解苏醒期躁动，同时可通过抑制AchE 表达而防止谵妄的发生。