达格列净治疗射血分数降低型心力衰竭的成本-效益

徐晓东

心力衰竭（heart failure, HF）是各种心脏疾病的严重临床表现或终末阶段。射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）定义为左心室射血分数低于40%，约占心力衰竭患者的一半。据估计，2014 年全球至少有2 600 万人受HF 的影响，中国HF 患病人数约800 万[1-2]。随着中国人口老龄化的加剧，HF 患者的人数将增加[3]，每年中国花费的与HF 相关的直接和间接总成本约为54 亿美元，HF 住院治疗将占总费用的80%[3]，因此降低患者的住院次数可减轻医疗保障系统的经济负担。达格列净是一种高选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂[4]。DAPA-HF试验发现达格列净能减少HFrEF 患者的心血管死亡发生和住院次数[5-6]。然而，添加达格列净治疗HFrEF将使治疗费用大幅上升，这将限制药物的使用。成本-效用分析是药物经济学评价最常用的方法，通过比较不同干预措施下单位健康产出（生理参数、功能状态、伤残调整生命年等）所消耗的成本，决策者可以从多种备选方案中选择最优干预策略。迄今为止，仍然缺乏对中国HFrEF 人群标准治疗中添加达格列净的成本-效用分析。因此，本研究着眼于中国医疗环境中的HFrEF 患者，旨在评估治疗过程中是否添加达格列净对医疗保健成本和效果的影响。通过从支付者的角度出发，对患者在标准治疗中添加达格列净与不添加达格列净的医疗成本进行估算，为医疗管理决策提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 构建模型

本研究构建一个两状态的Markov 模型进行药物经济学评价来比较标准治疗方案中添加达格列净的成本-效用（图1）。该模型包含两种状态-稳定期和死亡（心血管死亡和非心血管死亡），其中死亡状态为吸收态，由于HF 疾病发展的特点，在HF 稳定期的患者中，如果病情恶化，可能导致住院并最终因病在医院内逝世[7]。为了研究此人群的预期寿命，在本研究中，模拟了10 年的时间，将其分为40 个周期，每个周期为3 个月（90 d）。本研究采用5%的年贴现率，对长期成本和健康效用值进行贴现。此外，半周期校正法用来防止过高的成本和效用值。

图1 Markov 转移状态模型

1.2 临床资料

本研究临床资料来自DAPA-HF 试验[5]，纳入4 744 例患者（心功能分级Ⅱ～Ⅳ），其中达格列净组2 373 例，安慰剂组2 371 例。纳入标准：1）患者年龄不小于18 岁；2）有2 个月以上的HFrEF 确诊病史；3）射血分数在12 个月内≤40%；4）氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高。排除标准：1）近期服用或耐受SGLT2 抑制剂；2）收缩压低于95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；3）Ⅰ型糖尿病；4）估计肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）（或肾功能快速下降）[8]。本研究进入模型的患者年龄为66 岁，与DAPA-HF 试验[5]人群一致。

1.3 临床事件转移概率

达格列净组和对照组的心血管死亡事件和HF住院事件的相关数据来源DAPA-HF 试验。心血管死亡发生率分别是9.6%和11.5%，HF 住院发生率为9.7%和13.4%[5]。按年龄分布的非心血管疾病死亡均来自《2020 年中国死因监测数集》[9]。从132 家参与医院登记的13 687 例初次出院诊断为HF 的患者中前瞻性收集数据中获得 HF 的院内死亡率为4.1%[10]。通过公式r= -1/tln(1-S)，P=1-e^(-r*T)，（S为随访时间内临床事件发生率，t为随访时间，P为T时间内的转移概率），将事件发生率转化为每3 个月转移概率[11-12]。见表1。

表1 模型输入的相关参数

1.4 成本和效用

由于间接成本和隐性成本在真实世界很难统一计算，因此，基于卫生系统的视角，本研究只分析直接医疗成本。在本研究模型中，将HF 住院费用、标准治疗费用以及达格列净费用纳入成本范畴。HF住院的平均费用来源于《中国卫生健康统计年鉴2020》[13]。HFrEF 患者的标准治疗成本来源于国家索赔样本数据库，按照5%的年贴现率转换为2022 年成本844.53 元[14]，考虑到DAPA-HF 试验人群有10%服用沙库巴曲缬沙坦，根据2022 年最新药品定价，沙库巴曲缬沙坦3.18 元/100 mg，根据药品说明书（200 mg，2 次/d），本研究估算出标本治疗方案成本浮动范围，达格列净4.36 元/10 mg，计算出达格列净3 个月的治疗成本为392.4 元。见表1。HFrEF患者的健康效用值因其不同状态而异，这些效用值来源于已发表文献[15]对于HFrEF 患者的相关研究。HFrEF 患者的每次住院事件均使用-0.1 的一次性效用[16]。

1.5 结局指标

本研究的主要结局指标包括总成本、总质量调整生命年（QALYs）和增量成本-效果比（ICER），ICER 是经济学评估中常用的汇总指标，通过将增量成本除以干预措施（达格列净加标准治疗）和对照物（仅标准治疗）之间健康效用值的增量变化来确定。因此，它反映了每单位健康收益的净成本。鉴于目前我国缺乏固定的成本-效益阈值，推荐采用ICER 与人均国内生产总值（GDP）进行比较。为此，本研究引用我国1 倍人均GDP 作为成本-效用阈值[17]。根据国家统计局公布的我国2022 年人均GDP 为85 698 元，故本研究的成本-效用阈值设定为85 698 元/QALY[18]。

1.6 敏感性分析

概率敏感性分析则通过对多个参数进行随机变动，统计不同情况下模型输出结果的概率分布，进一步检验模型在不确定性条件下的可靠性和精度。本研究旨在系统评估模型的稳健性，为实际应用提供可行性依据。获得不同的ICER 值，评估该参数对模型稳定的影响。模型参数的上限值和下限值来源于其95%置信区间或假设的合理变化范围（概率和医疗费用参数的变化范围为±10%和±20%）（表1），所得ICER 值以旋风图表示。

采用蒙特卡洛模拟技术实现概率敏感性分析，对建立的模型进行了1 000 次运行。其中成本参数服从Gamma 分布，效用参数和转移概率参数服从Beta分布。最后，通过绘制成本-效果可接受曲线和ICER平面散点图的方式展现试验结果。

2 结果

2.1 模型验证

根据DAPA-HF 临床试验数据，经过18 个月的模型运转，预测结果显示，达格列净组的心血管死亡率和HF 住院率分别为8.2%和8.0%，对照组的心血管死亡率和HF 住院率则分别为10.9%和11.0%。此外，达格列净组和对照组的中位生存时间分别为10.25 年和7.25 年。

2.2 成本-效用分析

达格列净组在40 个周期后的总效用值为4.80 QALYs，比对照组高0.46 QALYs，达格列净组总成本为33 662.91 元，比对照组高9 976.01 元，达格列净组与对照组相比的ICER 为21 649.33 元/QALY，低于成本-效用阈值85 698 元/QALY，标准治疗方案中添加达格列净治疗HFrEF 具有成本-效益。HFrEF患者额外使用达格列净18 个月时开始具有成本-效益。

2.3 不确定性分析

达格列净组与对照组的单因素敏感性分析结果如图2 所示，对照组的心血管死亡下限值对ICER 值影响最大，其次是标准治疗方案成本下限值，但ICER值始终小于成本-效用阈值85 698 元/QALY，其他参数对ICER 值影响较小。

图2 单因素敏感性分析旋风图

针对HFrEF 患者，以达格列净进行治疗将表现出显著的成本-效益（图3）。尤其是当成本-效用阈值定于85 698 元/QALY 时，70.4%患者经达格列净治疗后所获得的成本-效益显著高于该阈值。图4 中呈现了ICER 的散点变量，斜线即表示成本-效用阈值。而大部分散点变量在第一象限范围内，并均低于成本-效用阈值线，即低于我国国民的平均意愿支付值。这进一步展示了概率敏感性分析结果与基础分析结果的高度一致性，同时证实了采用达格列净进行治疗的经济优势。

图3 达格列净组对比对照组在不同成本-效用阈值下的成本-效果可接受曲线

图4 达格列净组对比对照组的ICER 平面散点图

3 讨论

本研究结合中国医疗环境和经济地位，发现标准治疗方案添加达格列净治疗中国HFrEF 患者时更具成本-效益，其ICER 值21 649.33 元/QALY 明显小于成本-效用阈值（85 698 元/QALY），使用达格列净18 个月时开始具有成本-效益。经过一系列敏感性分析的验证，本模型的稳定性较佳。综上所述，本研究为决策者和医疗健康保险支付者提供了达格列净有价值的量化评估。

在单因素敏感性分析中，对照组的心血管死亡下限值对ICER 值影响最大，因为DAPA-HF 研究[5]最大的发现达格列净能降低HFrEF 患者的心血管死亡风险（风险比[95%CI]：0.82[0.69～0.98]），可为达格列净治疗HFrEF 提供最充足的证据。其次是标准治疗方案成本下限值，但ICER 值始终小于1 倍人均GDP。总的来说，本研究的模型是稳定可靠的。

考虑到达格列净在治疗HFrEF 的普遍推广，决策制定者必须权衡达格列净的额外获益是否值得。欧洲国家已对达格列净治疗HFrEF 进行了药物经济学评价。在英国、西班牙和德国进行的研究表明，在HFrEF 患者的治疗中添加达格列净更具成本-效益，其ICER 值为8 112～11 298 美元，添加达格列净具有经济性的概率为91%～97%，住院费用约10 000 美元，成本-效用阈值为30 000～50 000 美元/QALY[19-22]。鉴于中国特色的医疗体系和经济制度，其他国家成本-效用分析并不适合中国基本国情。因此，本研究在进行概率敏感性分析时，针对成本-效用阈值为85 698 元/QALY，引入达格列净具有经济性的概率较低仅有70.4%，这一结论是可以被理解的。

糖尿病与HF 密切相关，估计有10%的糖尿病患者罹患HF，其是糖尿病患者最常见的心血管并发症，糖尿病伴HF 患者的预后较无HF 糖尿病患者差[23-29]。不同年龄人群（＜55 岁、55～64 岁、65～74 岁、≥75 岁）使用达格列净均可显著降低心血管死亡或HF恶化风险的13%、29%、24%、32%[30]。HF 是一种慢性疾病，随着接受达格列净联合基础治疗方案时间延长，其越具成本-效益。而且与二甲双胍、格列美脲相比，达格列净治疗中国2 型糖尿病患者具有成本-效益，添加达格列净治疗HF 伴2 型糖尿病患者，可显著节省糖尿病和HF 的护理成本[31-32]。

此外，达格列净能降低HFrEF 患者心源性死亡风险和因HF 再住院风险分别为18%和30%，沙库巴曲缬沙坦能降低HFrEF 患者的心血管死亡和HF 住院风险分别为20%和21%[5,33]。尽管没有随机对照试验比较达格列净和沙库巴曲缬沙坦对HFrEF 患者的临床影响，但各自降低心血管死亡和HF 住院风险相似。对于收入较低或中低收入患者，达格列净是第一选择药物。

局限性：1）严重HF 患者往往会导致肾脏或肝脏疾病的发生，本模型没有考虑这些疾病产生的成本和效用值；2）本研究参数来源于多篇文献，造成一定的发表偏倚；3）本研究假设无论是否发生不良事件，患者均能耐受每种药物的推荐剂量；4）本研究未考虑其他可治疗方案，如手术治疗、药物转换等；5）在模型中，本研究采用了固定不变的转移概率，并未考虑年龄分布对结果的影响。然而，根据前人的研究，随着年龄的增加，达格列净的临床效益也随之增加[30]，提示本研究的分析结果可能存在保守性。

综上所述，在我国标准治疗方案基础上添加达格列净治疗HFrEF 极具成本-效益。