四环素类药物致DRESS综合征的文献分析

王樟根，周峰，周晓峰，郭妍*，刘琼*（.中国人民解放军总医院海南医院药剂科，海南 三亚 57000；.中国人民解放军总医院海南医院医疗保障中心，海南 三亚 57000）

四环素类药物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、立克次体、衣原体、疟原虫、支原体等具有活性，是一种广谱抗菌药物[1]。其作用机制是通过与核糖体30S亚基结合来抑制细菌蛋白质的合成，临床主要用于治疗寻常痤疮和布鲁菌、衣原体、霍乱弧菌等不常见病原体引起的感染[2]。四环素类药物常见的不良反应有阴道念珠菌病和服药后胃肠道不适等[3]，而DRESS综合征相对罕见。DRESS综合征是一种严重的药疹，其特征是发热、皮疹、面部水肿、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多、器官受累等，发病率在千分之一至万分之一，病死率高达10%[4-5]。DRESS综合征最常见的致敏药物是别嘌醇、抗癫痫药和抗菌药物[6]，目前国内文献报道引发DRESS综合征的抗菌药物主要有复方磺胺甲噁唑[7]、盐酸万古霉素[8]、头孢菌素[9]等，但是未见关于四环素类药物的相关报道。近年来，随着四环素类药物广泛应用，四环素类药物导致DRESS综合征也陆续有国外文献报道。通过对收集到的四环素类药物致DRESS综合征的29篇文献报道进行回顾性分析，总结其临床特点，旨在引起临床用药关注，为四环素类药物的临床安全合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等数据库，检索时限均为各数据库建库至2022年11月30日。中文主题词：“四环素”“伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹综合征”“DRESS综合征”“药物超敏综合征”；英文主题词：“Tetracyclines”“Drug Hypersensitivity Syndromes”，采取主题词与自由词相结合的方法检索，以PubMed为例，检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略Fig 1 PubMed retrieval strategy

1.2 纳排标准

纳入标准：① 国内外公开发表的文献报道，不限语种；② 致DRESS综合征不良反应与四环素类药物相关，并符合我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中关联性评价标准；③ 文献报道中记载患者信息、出现DRESS综合征后的治疗和转归信息较为完整。排除标准：① 综述、论著和重复文献；② 病历信息不完整的文献，不相关文献，数据不明确、无法获取原文的文献。

1.3 方法

详细阅读32例个案报道，分别对患者性别、年龄、原发疾病、致敏药物、用药时间、联合用药、临床症状、累及器官、外周血嗜酸性粒细胞、治疗措施、转归、关联性评价等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 患者的一般情况

检索到符合纳入标准的文献29篇，共32例四环素类药物致DRESS综合征病例报告[4，10-37]。其中男性9例（28.13%），女性23例（71.87%）；32例患者中除去文献[10]男性患者年龄未知，其余31例患者的平均年龄为（28.42±15.81）岁，最大年龄78岁，最小年龄13岁；所有病例中30岁以下患者20例，大于60岁1例[11]，本研究32例患者的原患疾病：痤疮19例[12-30]，肺炎1例[11]，膀胱炎1例[4]，呼吸道感染1例[31]，口腔周皮炎1例[32]，慢性结节病1例[33]，毛囊炎3例[10，34-35]，疟疾1例[23]，预防疟疾1例[36]，未提供原患疾病3例[23，37]。

2.2 导致DRESS综合征的四环素类药品种类、数量以及DRESS综合征的死亡人数

在调查的所有病例中，导致DRESS综合征的四环素类药物共有两种，分别是米诺环素和多西环素。其中米诺环素诱发的有29例[4，10-19，21-23，25-35，37]，多西环素诱发的有3例[20，24，36]。此外，引起因DRESS综合征而死亡的药物均是米诺环素，共计6例[13，14，17，23，32，35]。

2.3 四环素类药物使用情况与DRESS综合征发生时间

本研究32例患者29例患者使用米诺环素，3例使用多西环素。32例患者中有 5例联合用药，1例联用孟鲁司特钠、氢氯噻嗪、喹那普利，1例联用螺内酯，1例联用利福平，1例联用阿德拉、喹硫平，1例联合局部治疗（维生素A酸+红霉素）。在发生DRESS综合征患者中，6例用药时间未提供，剩余26例不良反应发生时间最短为用药后7 d[12]，最长为用药后77 d[17]，潜伏期均值（27.35±13.76）d，24例患者在用药14 d之后出现不良反应。详见表1。

表1 四环素类药物致DRESS综合征文献病例资料Tab 1 Literature and case data of DRESS syndrome caused by tetracyclines

2.4 四环素类药物致DRESS综合征的临床表现与实验室检查

四环素类药物致DRESS综合征的典型临床表现主要有广泛皮疹、发热、面部水肿、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增高及多脏器功能受累。32例患者出现斑丘疹等皮肤症状（27例）、发热（26例）、面部或眼眶等皮肤水肿（22例）、淋巴结肿大（20例）、呼吸困难（5例）、恶心（4例）、胸痛（3例）、心力衰竭（2例）、低血压（2例）、呼吸窘迫（1例）、呼吸衰竭（2例）、休克（2例）、小腿肿胀（1例）、运动功能减退（1例）、运动障碍（1例）、心周积液（1例）、心悸（1例）。32例患者中，最常见的受累器官为肝脏（23例），其次是心脏（12例），肾（7例），肺（7例），甲状腺（4例），脑（2例），脾脏（1例），未提及（1例）；累及三个脏器、两个脏器及一个脏器的分别有7例、10例及13例，有1例患者未提及累及的脏器；实验室检查表现为患者嗜酸性粒细胞增高（25例），肝功能损伤（23例），肾功能损伤（7例），肺部影像学改变（7例），心肌炎（12例）。见表1。

2.5 临床处理、预后及转归

32例患者入院后均停用可疑致敏药物。22例予以皮质类固醇治疗；6例予以皮质类固醇+免疫调节剂治疗；1例予以皮质类固醇+抗过敏治疗；1例单独予以免疫抑制剂治疗；1例予以抗过敏治疗，在病情恶化48 h后才予以皮质类固醇治疗；1例未提及治疗措施。治疗后21例好转，4例死于心脏受累，2例死于多器官衰竭，2例患者同时出现甲状腺功能障碍和1型糖尿病，1例出现1型糖尿病，1例患者好转后复发，1例患者皮质类固醇戒断失败。见表1。

2.6 不良反应关联性评价

依照《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，对本文29篇（32例）个案报道中不良反应的严重程度及与致敏药物的相关性进行评价，32例患者，其关联性评价为“可能”有6例，“很可能”有26例，见表1。

3 讨论

3.1 不良反应影响因素分析

目前，国内未见到关于四环素类药物致DRESS综合征不良反应的个案报道，本研究共纳入检索到符合标准的文献29篇[4，10-37]，均为国外的病例报告。统计结果表明，32例患者的原患疾病中痤疮19例，提示在四环素类药物致DRESS综合征患者的原发病中痤疮构成比最高，可能的原因是：四环素类药物有效且成本低，是治疗痤疮最常用的口服抗菌药物之一[38]；米诺环素作为第二代半合成四环素类，主要用于治疗寻常痤疮[1]。32例患者中男性9例（28.13%），女性23例（71.87%），提示在四环素类药物致DRESS综合征患者中女性构成比远高于男性，可能的原因是：粉刺作为痤疮的一种，在青少年和成人女性中常见[39-41]。病例中30岁以下的患者20例（64.52%），提示在四环素类药物致DRESS综合征患者中30岁以下年龄段构成比最高，可能的原因是：四环素类药物主要适应证就是痤疮；在青春期中身体激素环境的变化改变了皮脂腺功能，皮脂腺单位内细菌过度生长导致痤疮的发生[41]。DRESS综合征发生在应用四环素类药物后的7～77 d，其中24例患者在用药14 d之后出现不良反应，这与文献[42]报道DRESS综合征通常在接触致敏药物后 2～6 周发生的结果基本一致。提示医师在临床治疗使用四环素类药物时需要注意DRESS综合征的发生，特别是在用药后14～77 d内需密切关注患者是否出现发热、皮疹、面部水肿、嗜酸性粒细胞增高等DRESS综合征的相关临床表现。此外，医师还应详细询问患者的用药史，特别是接诊伴有嗜酸性粒细胞增高的皮疹发热患者，尽早对DRESS综合征进行确诊并及时停用致敏药物并予以激素治疗。

3.2 米诺环素和多西环素致DRESS综合征分析

米诺环素和多西环素都是第二代半合成四环素类药物，具有相似的化学结构和抗菌谱[43]。本研究中32例DRESS综合征患者中有29例使用米诺环素，其中6例为死亡病例；3例使用多西环素，经治疗后患者全部康复。临床在应用米诺环素或者多西环素时，尤其是年轻患者，必须问询患者的过敏史、用药史，结合患者病情个体化用药，加强用药监护与管理。

3.3 米诺环素和多西环素致DRESS综合征的临床治疗与转归

本研究中发现皮质类固醇未及时应用会导致患者预后较差[23]，皮质类固醇过早地停药或者减量会导致患者DRESS综合征复发[21，23，32]或者病情恶化[13，17，21，23，35-36]。DRESS综合征是对药物及其代谢产物的超敏反应，它是药物特异性免疫应答和抗病毒免疫应答之间相互作用的结果[44]。DRESS临床特征为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大，可能累及心脏、肺和肾脏等[25]，主要治疗方案包括停用致敏药物、使用皮质类固醇治疗、支持性护理，其他给药方案包括注射用环磷酰胺、免疫球蛋白、口服环孢素等[45]。DRESS综合征治疗中最重要的是停用可疑的致敏药物，对于轻度DRESS综合征患者，可予局部皮质类固醇和支持性护理；对于重度DRESS综合征患者，全身皮质类固醇是主要的治疗方法[20]。全身皮质类固醇以1 mg/（kg·d）泼尼松的等效剂量开始，在3～6个月内逐渐减量[45]。本研究中32例四环素类药物致DRESS综合征患者伴有内脏受累，最常见的受累器官是肝脏，其次是心脏、肾脏、肺等，但其中心肌炎极易引发重症，导致患者死亡。32例四环素类药物致DRESS综合征的患者，入院治疗后均停用致敏药物，大部分患者经及时予以皮质类固醇、免疫调节剂、抗过敏等治疗后恢复。部分患者由于未能及时予以皮质类固醇或者过早停用或减量皮质内固醇，出现DRESS综合征复发、自身免疫性疾病或者死亡的情况。对于四环素类药物引起DRESS综合征的患者，医护人员在治疗过程中要密切关注患者体温、皮疹、面部水肿情况，尤其注意患者是否出现缺氧、胸痛、呼吸衰竭等症状，密切监测肝肾、心脏、肺等内脏功能。对于重症患者，尤其是呼吸系统受累以及心脏受累的患者引发的呼吸困难、射血分数下降，还需予以心肺支持，使用主动脉内球囊反搏泵等治疗。

综上所述，四环素类药物致DRESS综合征比较罕见。DRESS综合征引发的心肌炎是一种潜在的严重威胁生命的并发症。DRESS综合征最初通常表现为与其他类型的药疹无法区分的麻疹样皮疹，此外，由于潜伏期相对较长，以及始发药物停止后持续时间较长，这些症状通常不被认为与药物有关。DRESS综合征患者也需要监测自身免疫性疾病等长期后遗症，DRESS综合征的延迟并发症可能会导致多种自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲状腺炎[15，22]、1型糖尿病[15，22，36]。DRESS综合征早期诊断、停药和皮质类固醇治疗可以挽救严重疾病患者的生命，因此临床医师和临床药师对四环素类药物导致DRESS综合征的总体认识非常重要，同时提高DRESS综合征的早期识别和治疗能力对延缓疾病进展、挽救患者生命具有重要意义。本研究建立在个案报道的基础上，由于四环素类药物临床已经较少使用，主要适应证是痤疮，在年轻人群中多见，女性居多，得出的结论有一定局限性。