非小细胞肺癌靶向治疗固定剂量持续给药模式的利与弊

马进安，吴元强*，马弋然，颜苗（.中南大学湘雅二医院肿瘤科，长沙 400；.南华大学衡阳医学院临床学系，湖南 衡阳 400；.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 400）

恶性肿瘤的治疗模式为综合治疗，其方法包括传统的外科手术、放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）、靶向治疗、免疫治疗、微环境调节剂（多靶点抗血管生成药物）等，需要根据肿瘤分期以及患者的身体状况等因素综合评估，选择合理的组合方式进行治疗，并在病情变化过程中适当调整治疗策略。因此，精准治疗和个体化治疗尤为重要，此决策过程最好由MDT（multi-disciplinary Treatment）团队完成。精准治疗是指通过新的基因检测技术分析肿瘤基因突变信息，依据个人基因信息为癌症患者制订个体化的治疗方案和其他联合治疗方案[1]。我国专家对精准治疗的定义进行了升华，认为是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认识人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴[2]。

精准治疗主要包括靶向治疗，其药物一般指专门针对恶性肿瘤驱动突变设计研发的小分子抑制剂，较传统化疗药物高效低毒，其出现是肿瘤药物治疗史上里程碑式的事件，但其继发性耐药仍然不可避免。伊马替尼由瑞士诺华公司开发，是全球第一个上市的靶向治疗药物，为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要阻断BCR-ABL、c-Kit蛋白活性，2000年首先获批用于治疗慢性粒细胞白血病，2002年获批治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质瘤。伊马替尼的成功极大地带动了各种TKI药物的研发。第二个靶向治疗药物则为针对表皮生长因子受体（EGFR）的TKI吉非替尼，由英国阿斯利康公司研发，于2003年上市，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。EGFR突变的发现同样给东亚人NSCLC的治疗带来了革命性的改变。NSCLC仍然是世界范围内致死率最高的恶性肿瘤，研发投入较多，针对EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合等各种靶点的TKI类药物发展迅速，上市了多种靶向药物。

靶向药物的治疗靶点精准，毒副作用明显低于传统化疗药物，但其给药剂量却沿袭了传统化疗“the more the better”的理念，采用接近于最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）的固定剂量给药模式，持续至患者不能耐受或疾病进展。靶向治疗固定剂量持续给药模式最大的好处就是临床使用方便，但其不合理性未得到应有的重视。就NSCLC来说，目前靶向治疗固定剂量持续给药模式存在的弊端主要集中在药物剂量不精准带来的疗效受损、远期安全性和药物经济性方面。

因此，笔者剖析了NSCLC靶向治疗固定剂量给药模式的弊端，以期为优化临床治疗剂量、更好地践行个体化治疗提供思路。

1 靶向治疗现行剂量给药的合理性分析

靶向治疗固定剂量持续给药模式是否合理，一直是临床医师和药师纠结的问题。中南大学周宏灏院士研究发现肝药酶表型不同的患者，其药物代谢与药效也是不同的，临床最好根据不同的遗传学表型选择不同的药物和剂量[3]。其实东西方人群最显著的遗传学差异是乙醛脱氢酶2（ALDH2）的基因多态性，导致的典型表现就是“亚洲红”（Asian Flush），ALDH2显著影响人体肝脏的解酒与解毒功能[4]。东亚人群40%～45%为ALDH2突变型，而西方人群仅约5%为突变型，说明不同人种之间的遗传学差异显著，对药物的反应也不同。即使人种相同，患者个体之间的体重、体表面积也存在较大差异，因此，所有患者均采用同一固定剂量给与靶向治疗药物是欠合理的。

传统化疗药毒副作用明显，其剂量按体表面积给药或体重计算，包括口服化疗药，这是普遍接受的给药模式。真实世界中，多数中国医师认为参考国外标准，中国患者化疗、放疗的耐受性要相对低于西方人，这可能与体质、ALDH2的基因多态性等多种因素有关。西方人体重明显大于东亚人，美国成年人平均体重男性为89 kg、女性为80 kg[5]，而中国人平均体重男性为66.2 kg、女性为57.3 kg[6]。由此可见，参照体表面积或体重给药的传统标准，靶向治疗固定剂量持续给药导致中国人较西方人靶向药物单位治疗剂量更高，治疗强度更大。综合分析，中国人靶向治疗药物和西方人相比可能“过量”了，日本、韩国等东亚国家数据的参考性要优于西方，当然，最可靠的标准应该是参照中国人自己的药理及疗效数据来制订。

2 EGFR-TKIs固定剂量给药模式的疑点

2.1 EGFR-TKIs初始治疗增量不增效，副作用较大者减量反而增效

吉非替尼的常规使用剂量为250 mg·d-1，小样本回顾性分析显示，吉非替尼250 mg初始治疗EGFR基因突变阳性EGFRm+NSCLC的患者，增加剂量至500 mg并不能延长无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS），其中位无进展生存期（mPFS）（14.37个月vs10.50个月）、中位总生存期（mOS）（28.47个月vs18.33个月）随着剂量的增加反而缩短[7]。AURA研究中，80 mg·d-1vs160 mg·d-1奥希替尼一线治疗EGFRm+晚期及转移性NSCLC患者，mPFS为22.1个月vs19.3个月，大剂量患者的mPFS绝对值反而略小[8]。由此可见，吉非替尼、奥希替尼初治时增加剂量可能会因副作用增加而抵消PFS获益。EGFR-TKIs靶向治疗晚期NSCLC，初始治疗时在安全治疗窗范围内选择可耐受的较大剂量不提高疗效，甚至降低疗效。

NEJ002 研究的回顾性分析发现，不能耐受吉非替尼250 mg qd的晚期NSCLC患者调整为250 mg qod后，减量组的mPFS为11.8个月，mOS为32.7个月，优于未减量组的9.9个月和25.3个月[9]。一项回顾性分析也显示，因吉非替尼毒性而减量的患者其预后明显优于一直口服标准剂量250 mg的患者，其mPFS为14.0个月vs10.6个月，mOS为54.5个月vs29.6个月[10]。二代EGFR-TKI因为其泛EGFR靶点及不具备突变选择性，副作用较大，阿法替尼的临床研究显示，49%的患者因为其毒副作用需要减量[11]，而ARCHER1050国际多中心Ⅲ期临床研究显示，超过 60%的患者因为达可替尼的毒副作用需要减量[12]，这说明其选择的Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）过高，最后则导致药品上市说明书的剂量过高，由此可见化疗时代“the more the better”的指导思想存在问题。研究发现，达可替尼减量至 30 mg·d-1甚至15 mg·d-1的患者与一直口服45 mg·d-1未减量的患者比较，其客观缓解率（ORR）相似（79.3%vs74.9%），mPFS为16.6个月vs14.7个月，mOS达37个月，显著优于未减量患者的22个月[12]。以上研究数据说明EGFRm+NSCLC患者因为毒副作用减量反而增加远期疗效，延长OS。所以，晚期NSCLC目前EGFR-TKIs的使用剂量欠合理，亟待进一步优化。

2.2 EGFR-TKI初治时减量未必减效，继发性耐药后再加量治疗仍有效

小样本研究发现，超低剂量的厄洛替尼25 mg·d-1（1/6说明书剂量）初始治疗EGFRm+NSCLC的ORR为71.5%，mPFS为17.0个月，而厄洛替尼150 mg·d-1的OPTIMAL 研究ORR为82.9%，PFS为13.7个月，EURTAC研究ORR为 55.0%，PFS为9.7个月[13]。此结果提示厄洛替尼初始治疗时起始低剂量并不会降低ORR与mPFS，但目前循证医学证据不足。然而，上市后药物的剂量优化，主要依靠临床医师和药师主导的研究者发起的临床研究，但一般很难获得研发厂家的充分支持，难以进行大规模的临床研究，导致研究结果的循证医学证据等级较低，难以进入指南或者规范以指导广大的基层医师与患者。厄洛替尼的低剂量起始治疗方案能否推广到其他EGFR-TKIs有待进一步探索。

吉非替尼常规剂量继发性耐药后再加量治疗仍有效。20例吉非替尼常规剂量250 mg初始治疗的PFS大于6个月的晚期NSCLC患者，疾病进展（progressive disease，PD）后再按 375 mg·d-1→PD→500 mg·d-1→PD→625 mg·d-1→PD→750 mg·d-1→PD→875 mg·d-1→PD→1000 mg·d-1渐进模式加量给药，疾病控制率（DCR）可达65%，耐药后加量治疗可继续再获9.1个月的总PFS，不良反应仅为轻度皮疹与腹泻。可见常规剂量EGFR-TKI耐药后通过增加剂量可以获得肿瘤再次控制甚至部分缓解[14]。目前NCCN指南和CSCO指南对于第三代EGFR-TKIs治疗耐药后缓慢进展的患者，也推荐原EGFR-TKIs的继续治疗[15]。

2.3 三代EGFR-TKIs剂量与治疗模式的优化潜力

三代EGFR-TKIs选择性抑制EGFR突变激酶，对野生型抑制活性较弱，毒性更小，目前已经在国内获批的包括奥希替尼（osimertinib）、阿美替尼（almolertinib）、伏美替尼（furmonertinib）。虽然没有头对头直接比较的研究，但间接比较发现国产阿美替尼、伏美替尼疗效不劣于进口的奥希替尼（二线治疗PFS 10.1个月vs12.3个月vs9.6个月；一线治疗PFS 18.9个月vs19.3个月vs20.8个月），安全性却更好[16-18]。基于靶向治疗药物在晚期 NSCLC 应用和研究中发现的现象及问题，如何选择合适的初始治疗剂量，如何确定合理的给药模式，值得探索。如何优化当今的固定剂量给药模式，延长 EGFR-TKIs 单药一线治疗的有效控制时间是获得更长OS的突破点。三代EGFR-TKIs是目前治疗EGFRm+晚期NSCLC的主流选择，下面笔者以阿美替尼的研究数据考量其Ⅱ期推荐剂量（RP2D），并分析其给药模式是否可以优化。

阿美替尼Ⅰ期临床研究的剂量递增试验和扩展期研究数据见表1[19]。扩展期研究发现55 mg、110 mg、220 mg三个剂量组之间ORR差异没有统计学意义，最终选择110 mg作为RP2D进一步研究。阿美替尼Ⅱ期临床试验（APOLLO）中，110 mg二线治疗安全性和耐受性良好，89.8%的受试者发生了至少一次不良事件（adverse event，AE），3级以上研究药物相关AE发生率为18.0%，7.8%的受试者发生与研究药物有关的严重不良事件（SAE）[20]。而阿美替尼Ⅲ期临床试验（AENEAS）中[17]，110 mg剂量一线治疗的受试者中高达98.6%的人发生了至少一次AE，3级以上AE发生率为36.4%，22.0%的受试者发生至少一次SAE，5例受试者（2.3%）出现死亡。Ⅲ期临床研究发现阿美替尼的毒副作用较Ⅱ期有所增加，可能与二线患者曾使用过一代、二代EGFR-TKIs导致其耐受性更好，以及与Ⅲ期研究中阿美替尼的更长程一线使用有关。

阿美替尼Ⅰ期研究数据显示EGFR-TKIs并不是剂量越高ORR越高，选择低剂量的55 mg作为RP2D也是可行的。尽管阿美替尼毒副作用相对较小，但长程使用时相关毒副作用会有所增加，尚需要临床重视。众所周知，药物低剂量起始逐渐加量可以明显提高患者的耐受性，这种策略在非肿瘤慢性病患者初始治疗用药时经常使用。如果打破当前的固定剂量给药模式，创新性采用动态给药模式，如阿美替尼55 mg→PD→110 mg→PD→220 mg的剂量渐进递增模式给药，理论上毒副作用更小，患者可更好地耐受，总的单药治疗有效控制时间获得延长。

3 ALK-TKIs固定剂量给药的疑点

固定剂量给药模式的弊端在ALK-TKI靶向治疗ALK+晚期 NSCLC 时也同样存在，而且更为明显。ASCEND-8 研究比较了色瑞替尼 450 mg·d-1（与食物同服）和 750 mg·d-1（空腹）治疗ALK+晚期 NSCLC的疗效，450 mg·d-1组的mPFS为17.6个月，显著长于750 mg·d-1组的6.7个月，且副作用明显减少[21]。目前色瑞替尼的说明书已经调整为 450 mg·d-1，与食物同服。一项回顾性研究色瑞替尼治疗 ALK+晚期NSCLC的Ⅰ期临床数据发现，19例患者分别口服300vs450vs600vs750 mg·d-1，其ORR分别为100%vs50%vs50%vs33%，DCR分别为100%vs67%vs50%vs67%，剂量越大，ORR与DCR越差[22]。

基于药品辅料十二烷基硫酸钠（SLS）安全标准在世界不同地区间的差异性，ALK-TKI阿来替尼治疗ALK+晚期NSCLC，其日本说明书推荐剂量为300 mg bid [受限于SLS而并非阿来替尼的剂量限制性毒性（DLT）]，而包括中国在内的其他国家的说明书均推荐600 mg bid。全球范围内开展的ALEX研究（除日本）阿来替尼600 mg bid组的 mPFS为34.8个月（INV）[23]，基于日本人群的J-ALEX临床研究阿来替尼 300 mg bid组的mPFS 为34.1个月（BIRC）[24]，日本真实世界回顾性研究数据显示阿来替尼300 mg bid的mPFS为 40.1个月[25]。由此可见，阿来替尼300 mg bid 的疗效并不劣于600 mg bid。医疗费用对患者家庭和整个社会来说是一个巨大的经济负担，这意味着靶向治疗必然要考虑成本效益。在非劣效的基础上，较低剂量由于直接成本下降，肯定更具成本效益。此外，较低剂量带来更小的毒性，减少了后续治疗和住院，从而减少了间接成本，使阿来替尼300 mg bid的给药剂量更具成本效益。

4 其他靶向药物给药模式的疑点

K-Ras突变是NSCLC常见的基因突变，2021年5月美国FDA加速批准了首个治疗K-Ras（p.G12C）基因突变型 NSCLC的靶向药物Sotorasib（索托拉西布）上市[26]。虽然FDA 批准的为高剂量960 mg，但其临床研究数据显示低剂量组和高剂量组在药物暴露量、目标靶点饱和度和ORR方面表现相似，因此FDA明确要求在药品上市后继续开展相关试验，研究低剂量是否也具有相似的临床效果。其研发公司安进（AMGEN）在2022年启动了临床研究，以探索Sotorasib 960 mg qdvs240 mg qd的疗效差异。批准Sotorasib上市的同时要求再开展剂量选择的临床试验，说明美国 FDA 专家已开始重视靶向药物的剂量优化。

5 NSCLC靶向治疗的未来

靶向药物的问世是肿瘤治疗史上的里程碑事件，但同时带来了一系列挑战传统化疗时代思维的问题。“the more the better”的剂量选择理念可能并不适用于靶向治疗，因为肿瘤细胞的靶点有限，剂量增加至一定水平后并不能再继续增强抗肿瘤活性。而且靶向药物往往需要长期使用，一些剂量限制性毒性经过多个周期使用后才会出现，而R2PD只能反映靶向药物短期使用的耐受性，不能充分反映长期使用的安全性，因此将最大耐受剂量作为R2PD不一定适合长程使用。

因肿瘤异质性的天然存在以及肿瘤细胞的进化潜能，其原发性和继发性耐药无法避免。继发性耐药是肿瘤细胞对药物刺激、生存环境改变的一种适应性进化，其机制分为生物学耐药和药理学耐药，前者包括靶基因的二次突变、旁路信号代偿及改变、下游通路中的信号异常、组织学变化等，后者包括剂量不足、吸收和新陈代谢异常、中枢神经系统穿透不良和颅内治疗失败等[27]。从肿瘤细胞适应性进化和哲学的层面来考虑，靶向治疗固定剂量持续给药模式应该与传统慢性病的控制不同，不宜过分追求长时间内的稳态血药浓度，间歇给药模式的适当“药物假期”也许更有利于肿瘤群体的稳定以及药物压力下的耐药进化[28]。为了突破耐药的关卡，可针对继发性耐药机制研发新药，这是目前的主流策略，但由于耐药机制的复杂性，此路困难重重；其次，也可联合其他传统治疗策略增效。针对目前固定剂量给药模式的弊端，如何在中国人NSCLC靶向治疗的疗效上突破瓶颈，挖掘适合中国人的更新的理念，如按体表面积/体重给药、联合其他治疗策略、下调药物初始治疗剂量、创新动态给药模式、引入靶向治疗继发性耐药预防概念等。

5.1 按体表面积/体重给药策略

精准治疗不仅要求基于基因检测分析的靶点精准，剂量精准同样重要，尤其是中国人群。从传统的化疗到靶向治疗，剂量方面靶向治疗沿袭了化疗的“the more the better”策略，但却为了给药方便采用了不精准的固定剂量模式，放弃了传统的按体表面积/体重精准给药的模式。这是一个比较容易解决的问题，可以回顾性分析已经上市的靶向治疗药物的临床研究数据来验证是否合理。真实世界中临床医师则是根据自己的经验和毒副作用进行减量调整或是相应的变通调整。其实最简单的做法是初始治疗时按体重进行分档，如以45 kg（女性）/50 kg（男性）进行划线，低者采用阿美替尼55 mg·d-1，高者采用110 mg·d-1，此用法类似于日本口服化疗药替吉奥以体表面积1.25/1.5 m2为标准分为三个档次给药。

5.2 联合传统治疗策略

传统的化疗、放疗、微环境调节剂与EGFRTKIs的抗癌作用机制完全不同，靶向治疗与它们的联合治疗理论上可以增效，并已经取得一定的临床研究进展[29-31]，但这种联合治疗带来的毒副作用也更为明显。直接的“1+1”联合模式可以提高ORR、PFS等近期疗效指标，但对于远期疗效OS来说尚未完全确立，而且明显增加安全性问题和经济负担。基于毒副作用的考虑，打破常规，“0.75+0.75”“0.75+0.5”“0.5+0.5”等的联合模式值得探索。但EGFR-TKIs与PD-1单抗免疫治疗的联合在安全性上遭遇了“滑铁卢”，奥希替尼与帕博利珠单抗联合治疗，其间质性肺炎的发生率达到了34%[32]。理论上EGFR-TKIs靶向治疗可提高ORR，PD-1单抗免疫治疗可提高OS，但现实中的强强联合却不尽如人意。脱离药物的使用剂量谈毒性显然不可取，“0.75+0.25”的联合模式可否打破桎梏值得思量。

5.3 下调靶向药物初始治疗剂量策略

肺癌TKI类药物剂量治疗窗比较大，Ⅰ、Ⅱ期NSCLC临床数据显示随着TKIs剂量的不断增加，ORR出现不升反降的异常现象。NSCLC 靶向药物初始治疗时选择合适的剂量非常重要，可使其在保障不降低疗效的前提下，既减少了毒副作用，又节约了医疗成本。与传统化疗的结果相反，靶向药物给药时合理选择低剂量起始治疗 NSCLC似乎更有利于延长患者的PFS与OS，这是抗肿瘤治疗的最终目的。由此可见，TKIs有着降低起始治疗剂量的空间，值得进一步探索。

5.4 创新动态给药模式策略

既然靶向药物治疗固定剂量持续给药模式存在不合理性，那么动态给药模式就值得探索。从ARCHER1050等研究结果来看，缘于毒副作用等安全性问题，被动下调治疗剂量的患者生存获益显著。NSCLC的EGFR-TKIs治疗一般在2～3个月进入平台期，ALK-TKIs一般在6个月左右达稳态，肿瘤难以持续缩小，临床医师和药师能否化被动为主动，在疗效达稳态后主动下调维持剂量。例如培美曲塞联合铂类双药化疗治疗肺癌4个周期后，主动改为单药培美曲塞维持治疗，甚至延长培美曲塞的间隔时间。靶向药物的负荷剂量+维持剂量给药模式与化疗的足量+单药维持给药模式异曲同工，理论上可延长患者PFS甚至OS。

EGFR-TKIs继发性耐药时，几乎均伴随着药理学耐药，通过再加量可在一定程度上突破耐药，初始治疗采用低剂量也为继发性耐药后在安全治疗窗范围内渐进倍增加量治疗提供了可能。鉴于EGFR-TKIs、ALK-TKIs前期临床研究中的ORR高效性，直接低剂量起始并持续给药，临床复诊疗效评估出现肿瘤体积缓慢增大或者血液ctDNA升高而未达到疾病进展标准时，予以剂量渐进倍增给药模式治疗，极大可能会延长TKIs的单药控制时间，也就意味着延长PFS甚至OS。

5.5 引入继发性耐药的预防概念

EGFR-TKIs继发性耐药是必然事件，本团队于2014年提出过继发性耐药的预防概念及对策[33]。“上医治未病”是传统中医药的理念精髓，NSCLC患者气阴两虚、热毒郁结是其主要病机，中医治疗的治则主要是益气养阴。在真实临床实践中，本团队的“益气养阴抗突变”复方与NSCLC的EGFR-TKI靶向治疗同时使用，具有一定的临床获益[34]。

6 小结与展望

靶向治疗药物是实施精准治疗概念的主要药物，以循证医学证据为基础，以个体化精准治疗理念为指导，力求最有效、最安全、最经济的目标。医师与药师基于临床观察及经验发现的特殊问题，需要开展临床研究进行验证，任重道远。研发厂家对有效性和自身的经济效益最为重视，药品上市为第一要务，安全性次之，不愿投入过多的经济力量支持临床的剂量与疗效优化研究。作为代表国家审批管理药品的国家药品监督管理局（NMPA），在监管的同时，希望跳出传统思维的框架，创造性地提出符合中国人种与民族特性的标准，比如要求阿来替尼在中国的上市研究设置300 mg bid的剂量组。如果NMPA能够要求申办方的靶向治疗药物上市研究，提供额外的或自行分析基于体表面积/体重的剂量强度与疗效数据的相关性，则更具中国特色。国家医保在中国医疗改革中的作用越来越重要，在DRG付费全面铺开的大背景下，参与并支持临床医师和药师开展具有中国特色的药物经济学研究至关重要，也是管理上的创新。中国靶向药物的精准治疗还需要NMPA、国家医保、临床医师和药师的共同努力。