碘克沙醇致严重的大疱性剥脱性皮炎1例

胡佳丽，王纯，严俊，马维娜（.上海市嘉定区中心医院肿瘤科，上海 20800；2.上海市嘉定区中心医院药剂科，上海 20800）

随着影像学技术的发展，计算机断层扫描术（CT）用于临床多种疾病诊断中的临床价值在实际应用中被不断发掘，造影剂的使用也越来越普遍。碘对比剂是目前临床介入放射学操作中常用的辅助诊断药物，碘克沙醇属于第3代等渗非离子型二聚体，与碘海醇和碘普罗胺等传统造影剂相比，碘克沙醇的渗透压与血浆渗透压相等、聚合度增加、细胞毒性和肾毒性较小等特点，因此在临床上得到了广泛应用[1]。皮肤及其附件损害是碘克沙醇最常发生的药品不良反应（ADR），其所占比例＞60%，主要表现为皮疹或荨麻疹[2]。本文报道1例由静脉滴注碘克沙醇注射液后引起的大疱性剥脱性皮炎，并结合文献总结其临床特点，为识别及处理其不良反应提供临床参考。

1 临床资料

患者，女，82岁，身高：158 cm，体重：52 kg。因“胃占位性病变可能、子宫颈肿瘤、下肢静脉血栓形成”入院。既往史有高血压、糖尿病病史，否认其他病史，否认药物及食物过敏史。患者于2022年11月7日因“左下肢肿痛3 d”就诊于心内科，诊断为下肢深静脉血栓收入病房，完善检查。2022年11月8日查肿瘤标志物明显升高、宫颈处实性占位。2022年11月11日上腹部平扫CT示“胃壁明显增厚，小网膜囊区团块影，腹膜后淋巴结增大，建议增强CT检查”。后转入肿瘤科，予以低分子肝素钙抗凝治疗，继续完善检查，于2022年11月16日行肺动脉CT造影检查（CTA）、11月17日行下腹部增强CT检查，为增强显影效果，均静脉内使用造影剂碘克沙醇注射液（规格为100 mL：32 g），肺动脉CTA使用碘克沙醇注射液40 mL，下腹部增强CT使用碘克沙醇注射液90 mL，嘱予检查前后口服补液1 L增加尿量。2022年11月18日患者出现左侧下肢红肿，伴疼痛，表面新生水疱形成，当日皮肤科会诊考虑为大疱性丹毒，予以0.9%氯化钠注射液250 mL+青霉素钠800万U ivgtt qd，莫匹罗星软膏局部外用。治疗期间患者水疱样病变蔓延至臀部、后背部、双上肢、颜面部，大量渗液，伴破溃、糜烂。2022年11月25日，皮肤科再次会诊，考虑为大疱性剥脱性皮炎，推荐糖皮质激素治疗，当日予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg ivgtt qd，继续青霉素注射液预防感染，局部予地奈德乳膏、莫匹罗星乳膏外用。2022年11月28日上身水疱收敛，下肢仍有新发水疱，继续予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg ivgtt qd，夫西地酸乳膏、卤米松乳膏外用，每日观察有无新发水疱。2022年11月30日水疱较前好转，大部分干瘪，渗液明显减少，无新发出疹，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至32 mg ivgtt qd，继续外用乳膏。2022年12月3日皮肤状态继续较前好转，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至20 mg ivgtt qd，继续外用乳膏。2022年12月5日颜面部、双上肢、背部水疱几乎消退，下肢水疱较前明显收敛，停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，予以甲泼尼龙片12 mg po qd，地奈德乳膏外用，润肤露保持皮肤湿润。后续计划根据皮肤愈合状态继续减量。待皮肤情况好转后，予以抗肿瘤治疗。

2 分析讨论

本例患者为老年女性，入院后完善相关辅助检查，诊断为胃恶性肿瘤（黏液腺癌，伴宫颈、腹膜多发转移），同时诊断为肾功能不全、2型糖尿病、下肢静脉血栓等。为进一步评估病情行下腹部增强CT，连续2 d使用造影剂碘克沙醇，患者肾功能正常，合并糖尿病、高血压，为减少使用造影剂后肾损伤的发生风险，予适当增加口服补液，检查前后分别饮水1 L，增加尿量，促进造影剂排泄。而后患者出现皮肤瘙痒，后续发展为大疱性剥脱性皮炎，药物的使用与不良反应的发生有合理的时间关系，患者在治疗期间合并使用的其他药物包括低分子肝素注射液、肾衰宁片、二甲双胍缓释片等未曾有过相关不良反应报道，且停药以及糖皮质激素对症治疗后全身皮疹及水疱明显好转，碘克沙醇药品说明书中不良反应项下有大疱性剥脱性皮炎一项，但对其发生频率的描述为不详。患者自身疾病方面：肿瘤患者需考虑副肿瘤性天疱疮可能，但该病多伴有多发口腔溃疡、足跟疼痛等症状，且死亡率高，预后差，大多数与淋巴瘤相关，治疗方面以抗肿瘤治疗为主，该患者除多发大水疱外无伴随症状，且未行抗肿瘤治疗即好转，暂不考虑该诊断；肿瘤患者，特别是消化道肿瘤患者，多数合并营养不良，可能出现营养不良性大疱病，但该患者白蛋白（ALB）水平接近正常（31 g·L-1），暂排除；此外，患者用药前血液检测示抗表皮细胞间抗体（抗Dsg3抗体、抗Dsg1抗体），抗表皮基底膜抗体（抗BP180抗体、抗BP230抗体），抗体结果均为阴性，可排除免疫相关性天疱疮，结合以上分析再依据诺氏不良反应评估量表进行关联性分析，结果见表1，碘克沙醇与此不良反应评分为5分，判定本例患者大疱性剥脱性皮炎与碘克沙醇的使用为“很可能”。此外根据《药品不良反应报告和监测管理办法》对“严重”不良反应报告的定义，本例患者出现大疱性剥脱性皮炎后导致住院或者住院时间延长。因此，判定本次不良反应为严重不良反应。

表1 碘克沙醇引起大疱性剥脱性皮炎的诺氏评估结果

碘克沙醇是一种非离子型、六碘、水溶性的双聚体X射线造影剂，比其他造影剂不良反应发生率低[3]。据相关文献[4-5]所示，其总体的不良反应发生率约为0.62%～1.52%，其中迟发性的不良反应发生率约为0.09%～0.97%。迟发不良反应以轻度为主，以皮肤系统反应最常见，发生率约为0.08%～0.68%，包括皮疹、荨麻疹和瘙痒等。根据文献可知[6]，碘克沙醇所致不良反应中与皮肤及附件相关的不良反应、迟发性不良反应占比较大。其中患者的年龄、动脉给药途径、注射流速等是迟发不良反应的独立危险因素[7]。在一项纳入76例由碘克沙醇所致不良反应的分析报告中[8]，出现过大疱性药疹1例及剥落性皮疹2例。该分析还显示进行了碘过敏试验，结果为阴性，但在使用碘克沙醇时仍有发生了过敏反应的病例。

根据药品说明书（碘克沙醇注射液，Visipaque，厂家GE Healthcare AS，修订时间 2020-10）可知，患者肾功能不全会导致造影剂清除时间显著延长并导致血栓栓塞风险。同时说明书提示，若患者存在严重心脏病和肺动脉高压可能发生血流动力学变化或心律失常。在本案例中，患者在使用碘克沙醇后出现严重大疱性剥脱性皮炎的可能原因：① 造影剂长时间作用合并患者自身高脂血症产生皮下微血栓所致血管炎，而进一步诱发皮疹；② 造影剂自身特异质反应，引起患者自身进行排异，导致患者出现过敏性皮疹；③ 患者由于糖尿病、胃癌等导致营养风险，加之年龄等因素，基础代谢低下、各项器官功能衰退、应激反应能力相对差而出现过敏反应。

综上，对于使用相关药物的老年患者应谨慎用药，加强对患者用药前评估。《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》[9]指出，不推荐进行碘对比剂过敏试验，碘造影剂过敏试验没有预测过敏样不良反应发生的价值。因此碘克沙醇所致的ADR无法预测且难以预防，累及系统/器官较为广泛，部分严重程度较高甚至危及生命，临床应引起高度重视。同时，考虑到老年患者肝、肾或心脏功能减退以及伴发疾病或其他药物治疗的频率均更高，需谨慎选择用药剂量，通常应以剂量范围中的最低剂量开始。另外，据药品说明书所示，使用β-肾上腺素能阻滞剂可降低对比反应的阈值且增加对比反应的严重性，并降低肾上腺素治疗过敏反应的反应性，这也提示我们应提前配备常规急救设备及药品，做好不良反应的防范工作，避免造成严重后果。