贝伐珠单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的疗效及对患者血清炎性因子水平、免疫功能和生存时间的影响

包久铭,陈瑞

作者单位: 353000 福建省南平市人民医院/福建中医药大学附属南平人民医院肿瘤科

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤,发病年龄以40～70岁多见。该肿瘤的发生主要与人们的生活方式、环境和饮食结构有关,如饮食不规律、营养缺乏、喜欢食用刺激性食物、熬夜等,导致结直肠癌的临床发病率较高[1]。此外部分特殊类型的结直肠癌可能与遗传因素相关,化学致癌物也是重要的致病因素。该病可发生在结肠的任何部位,70%发生在左侧,尤其是乙状结肠和直肠。早期症状表现不明显,易被忽视,随着病情的加重易进展为晚期结直肠癌[2]。近年来随着饮食习惯和饮食结构的改变,结直肠癌的发病率越来越高,严重影响患者的生命健康。晚期患者往往不符合手术治疗的条件,只能通过化疗控制病情。单一化疗的不良反应较多,可通过靶向药物与化疗联合治疗。贝伐珠单抗是一种可抑制血管内皮生长因子的单克隆抗体。有研究表明,贝伐珠单抗联合化疗可改善晚期结直肠癌的疗效[3-4]。但贝伐珠单抗联合XELOX化疗对结直肠癌中的相关研究较少。本研究观察贝伐珠单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的疗效及对患者血清炎性因子水平、免疫功能和生存时间的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2020年3月于福建省南平市人民医院/福建中医药大学附属南平人民医院接受治疗的晚期结直肠癌患者90例,采取随机数字表法分为观察组(n=45)和对照组(n=45)。观察组男25例,女20例;年龄24～79(58.01±2.13)岁;体质指数21～25(23.30±0.63)kg/m2;TNM分期:Ⅱ期12例,Ⅲ期24例,Ⅳ期9例;结肠癌27例,直肠癌18例。对照组男24例,女21例;年龄25～78(57.82±2.25)岁;体质指数20～25(23.19±0.54)kg/m2;TNM分期:Ⅱ期11例,Ⅲ期26例,Ⅳ期8例;结肠癌29例,直肠癌16例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会的审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)患者确诊为晚期结直肠癌;(2)对本研究内容知情且同意参与,患者能与医师进行正常沟通;(3)能够积极配合相关治疗;(4)经检查心肝肾功能及血常规均基本正常,可进行化疗治疗。排除标准:(1)合并重要脏器损伤者;(2)合并神经功能、凝血障碍者;(3)预计生存期<6个月者;(4)存在化疗禁忌证、严重过敏者。

1.3 治疗方法 对照组患者予以XELOX化疗,第1天注射用奥沙利铂(南京制药厂有限公司生产)130 mg/m2混合5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注,滴注4 h左右,21 d为1个周期给药1次;卡培他滨片(正大天晴药业集团股份有限公司生产)1 250 mg/m2口服,早晚各1次,连续服用14 d,然后停药间隔7 d,21 d为1个周期。观察组患者则在对照组基础上予以贝伐珠单抗注射液(Roche Diagnostics GmbH生产)5 mg/kg静脉滴注,滴注时间90 min,21 d为1个周期给药1次。2组患者均治疗3个周期。

1.4 观察指标与方法 (1)血清炎性因子:于治疗前、治疗3个周期后采集患者外周静脉血离心处理获得血清,采用酶联免疫吸附法检测C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;(2)细胞免疫指标:于治疗前后采集患者空腹静脉血5 ml,采用流式细胞仪测定总T淋巴细胞(CD3+)、辅助T淋巴细胞(CD4+)、抑制/细胞毒T淋巴细胞(CD8+);(3)不良反应:比较2组治疗期间恶心呕吐、胃肠道不良、肝肾功能损伤、骨髓抑制等发生情况;(4)生存率:随访统计2组患者治疗后1年、2年生存率。

1.5 疗效评价标准 完全缓解(CR):肿瘤病灶完全消失;部分缓解(PR):肿瘤病灶总体积减少≥30%,且无新病灶产生;稳定(SD):肿瘤总体积减少<30%,且无新病灶产生;进展(PD):肿瘤原有体积增大,且有新病灶产生。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 治疗3个周期后,观察组ORR为53.33%,高于对照组的31.11%(χ2=4.555,P=0.033),见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 血清炎性因子比较 治疗前,2组患者血清CRP、IL-6及TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组患者血清CRP、IL-6及TNF-α水平均较治疗前明显下降,且观察组低于对照组(P均<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血清炎性因子比较

2.3 细胞免疫指标比较 治疗前,2组患者CD3+、CD4+及CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组患者CD3+、CD4+较治疗前升高,CD8+较治疗前降低,且观察组升高/降低幅度大于对照组(P均<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后细胞免疫指标比较

2.4 不良反应比较 治疗期间2组恶心呕吐、胃肠道不适、肝肾功能损伤、骨髓抑制发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

2.5 生存情况比较 治疗后观察组1年生存率为86.67%、2年生存率为64.44%,均高于对照组的66.67%、40.00%(χ2=5.031,P=0.025;χ2=5.388,P=0.020),见表5。

表5 对照组与观察组生存情况比较 [例(%)]

3 讨 论

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤,其发病率仅次于胃癌和食管癌。早期患者的临床表现一般有消化不良、腹痛等,易被误认为是受凉或饮食不当引起而被忽视,但随着病情的不断发展,临床表现为体质量减轻、贫血、腹部积块、大便带血等症状[5]。此外,对于该病的早期筛查诊断尚未普及,导致50%以上的患者因错过了最佳治疗时期而死于结直肠癌复发和转移[6]。目前,晚期结直肠癌主要的治疗方法是化疗,以控制疾病的进展,部分晚期结直肠癌患者单独化疗后效果不理想,预后较差。肿瘤的重要特征是血管新生,肿瘤与机体通过新生血管连接,肿瘤的代谢和转移均通过新生血管完成,目前,针对血管内皮生长因子的治疗是肿瘤治疗的一种重要方法[7-8]。

奥沙利铂是常用的抗肿瘤药物,主要作用于DNA,与铂原子形成交联,抑制DNA转录和复制,具有较强的抗癌作用[9]。基于奥沙利铂的化疗方案临床常用的有XELOX和FOLFOX,FOLFOX方案不良反应相较于XELOX严重,因此临床多选择XELOX进行化疗。奥沙利铂化疗在临床应用中,一般可清除25%以上的癌细胞及其周围病变,但是化疗后对肝功能的损害较为严重,且还会有一系列的其他不良反应,对患者后期恢复存在一定的影响[10]。卡培他滨属新型氟尿嘧啶类抗肿瘤药物,口服可很快被小肠吸收到达肝脏,并转化为中间体5-脱氧-5-氟胞苷,之后进入肿瘤组织被催化形成氟尿嘧啶,对病变部位作用达到治疗的效果[11-12]。相关研究结果显示,临床中单纯化疗的预后效果不理想,部分晚期结直肠癌患者化疗后的生存期延长有限,甚至在化疗过程中产生耐药性,导致整体的治疗效果差,被患者所排斥。随着分子靶向药物的发展和应用,患者的中位生存期显著延长,且化疗有效率也在不断提升。

本研究中,治疗3个周期后,观察组ORR高于对照组;观察组CRP、IL-6及TNF-α水平均显著低于对照组。说明贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案在晚期结直肠癌治疗中的效果良好,可有效降低患者炎性因子水平。对于晚期结直肠癌患者治疗原则是延缓癌症进展、延长患者生存期。贝伐珠单抗作为一种分子靶向药物,可降低组织间隙压力和血管通透性,增加进入肿瘤细胞的药物剂量,提高血药浓度,增强抗肿瘤作用,抑制肿瘤细胞的生长速率和增殖速率[13]。另外,血管内皮生长因子与肿瘤新生血管的形成关系密切,贝伐珠单抗的作用靶点是血管内皮生长因子,对机体内皮细胞的增殖产生影响,从而抑制肿瘤新生血管的产生,而且可促进肿瘤血管的退化,致使肿瘤细胞生长所需的物质无法正常供应,使得肿瘤的生长受到限制[14-15]。

本研究结果显示,治疗后观察组CD3+、CD4+均高于对照组,CD8+低于对照组,可见贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案在晚期结直肠癌治疗中可有效提高患者的免疫功能。化疗在肿瘤治疗中发挥重要作用,但化疗会对人体器官和系统造成一定的损害,可减少血液中白细胞的数量,影响免疫球蛋白的数量等。晚期结直肠癌患者的免疫功能较差,化疗药物有不同程度的毒副作用,对患者的免疫功能造成一定的损害,且患者机体的免疫功能基本处于抑制状态,机体抵抗不良反应和肿瘤的能力严重降低[16]。贝伐珠单抗的使用可延缓疾病的进展,降低化疗带来的不良反应,从而提高患者机体耐受性和免疫功能,增强治疗效果。

化疗药物一般都会使患者产生各种不良反应,如肝肾损伤、胃肠功能异常、骨髓抑制、白细胞减少、恶心呕吐等。本研究中,治疗期间2组出现恶心呕吐、胃肠道不适、肝肾功能损伤、骨髓抑制发生率比较差异均无统计学意义,表明贝伐单抗的使用不会增加不良反应,安全性较高。治疗过程中,应加强对不良反应的监测,做好预防措施,降低不良反应发生率,提高预后水平。本研究结果显示,观察组1年生存率、2年生存率均高于对照组,可见贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案可有效抑制肿瘤的进展速度,从而延长患者的生存时间。

综上所述,贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案治疗晚期结直肠癌患者效果良好,可提高疾病缓解率,有效降低患者炎性因子水平,提高免疫功能,且用药安全性高,并可延长患者生存时间,值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。