盐酸戊乙奎醚对体外循环心脏手术缺血再灌注心肌保护作用的Meta分析

代晶,潘道波,王先学

作者单位: 415003 湖南省常德市第一人民医院麻醉科

体外循环(CPB)心脏手术患者,由于手术操作及术中主动脉阻断、再开放等影响引起心肌细胞出现不同程度损伤,导致心肌肌钙蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高。曹锋生等[1]研究表明,抗胆碱能药如盐酸戊乙奎醚对缺血再灌注损伤具有拮抗作用。本研究旨在评价盐酸戊乙奎醚对缺血再灌注心肌损伤的拮抗作用,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据知识服务平台、维普网,检索时间从建库至2021年11月。中文检索词包括戊乙奎醚、长托宁、预处理、体外循环、心肌保护,根据已纳入的参考文献进行追溯。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:基于PICOS原则纳入研究,即P:美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级的CPB心脏手术患者;I和C:盐酸戊乙奎醚与等量生理盐水比较;O:术后心肌损伤指标CK-MB及cTnI;S:随机试验,不论是否采取盲法。排除标准:非随机试验、无平行对照试验;原始数据不完整或表述不清而无法获得数据;合并严重心律失常、心衰、严重感染和传染性疾病;脑、肺、肝、肾功能出现明显异常;有心脏手术史等。

1.3 原始文献筛选方法 由2名研究者独立阅读所得文献题目和摘要,排除不符合纳入标准的文献后,对剩余文献通读全文以确定是否真正符合标准。当2名研究者对纳入文献有分歧时由第3名研究者决定其是否纳入。数据不完整的文献,通过邮件与作者联系予以补充。采用Jadad标准[2]评价文献质量。

1.4 统计学方法 采用Cochrane系统评价软件RevMan 5.3进行Meta分析。计数资料采用危险比(RR)及其95%可信区间(95%CI)表示。利用Q检验分析结果的异质性,若I2<50%则认为异质性可接受,采用固定效应模型;若I2≥50%则认为异质性较大,采用随机效应模型并进行敏感性分析。并利用该软件对纳入研究的随机方法、分配隐藏、盲法及随访、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等进行质量评价。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据检索策略初检获得文献53项,查重后剩余文献35项,通过阅读标题和摘要,筛选出文献13项,阅读全文后纳入研究12项[3-14],见图1。所有试验均采用随机对照设计,在是否采用盲法方面,12项研究中,有8项研究未提及,均未提及是否存在分配隐藏。12项研究包含患者464例,其中盐酸戊乙奎醚组239例,对照组225例。

图1 文献筛选流程图

2.2 手术开始后24 h cTnI比较 有4项研究[3,7-8,13]比较主动脉开放后24 h的cTnI水平,5项研究[5,9,11-12,14]比较术后24 h的cTnI水平,曹桂茂[10]研究比较CPB后24 h的cTnI水平,数据处理时将其合并近似当作术后24 h的cTnI水平。各研究结果有异质性(P<0.00001,I2=97%),采用随机效应模型,结果显示与对照组比较,盐酸戊乙奎醚组显著降低术后24 h的cTnI水平[WMD=-0.37,95%CI(-0.49～-0.24),P<0.00001],见图2。

图2 手术开始后24 h的cTnI水平比较

2.3 手术开始后24 h的CK-MB比较 有3项研究[3,7-8]比较主动脉开放后24 h的CK-MB水平,5项研究[4-5,9,12,14]比较术后24 h的CK-MB水平,2项研究[6,10]比较CPB后24 h的CK-MB水平,数据处理时将其合并近似当作术后24 h的CK-MB水平。各研究结果有异质性(P<0.00001,I2=83%),采用随机效应模型,结果显示与对照组比较,盐酸戊乙奎醚组显著降低术后24 h的CK-MB水平[WMD=-22.13,95%CI(-29.40～-14.86),P<0.00001],见图3。

图3 手术开始后24 h的CK-MB水平的比较

2.4 术后48 h的cTnI比较 有5项研究[5,9,11-12,14]比较术后48 h的cTnI水平,各研究结果有异质性(P<0.00001,I2=94%),采用随机效应模型,结果显示与对照组比较,盐酸戊乙奎醚组显著降低术后48 h的cTnI水平[WMD=-0.98,95%CI(-1.38～-0.58),P<0.00001],见图4。

图4 术后48 h的cTnI水平的比较

2.5 主动脉开放30 min后的cTnI及CK-MB比较 3项研究[7,10,13]比较主动脉开放30 min后cTnI水平,各研究结果有异质性(P<0.00001,I2=99%),采用随机效应模型,结果显示差异无统计学意义[WMD=-0.14,95%CI(-0.43～0.06),P=0.16],见图5。2项研究[7,10]比较主动脉开放30 min后CK-MB水平,各研究结果有异质性(P=0.06,I2=71%),采用随机效应模型,结果显示差异无统计学意义[WMD=-16.68,95%CI(-37.39～4.03),P=0.11],见图6。

图5 主动脉开放30 min cTnI水平的比较

图6 主动脉开放30 min CK-MB水平比较

2.6 主动脉开放即刻cTnI及CK-MB比较 3项研究[3,7,10]比较主动脉开放即刻cTnI水平,各研究结果有异质性(P<0.00001,I2=95%),采用随机效应模型,结果显示差异无统计学意义[WMD=-0.92,95%CI(-2.30～0.47),P=0.20],进行敏感性分析排除1项研究[10]后发现异质性减小(P=0.21,I2=37%)且结果有统计学意义[WMD=-1.57,95%CI(-2.34～-0.80,P<0.0001],见图7。3项研究[3,7,10]比较主动脉开放即刻CK-MB水平,各研究结果有异质性(P=0.01,I2=77%),采用随机效应模型,结果显示差异无统计学意义[WMD=-14.50,95%CI(-34.43～5.43),P=0.15],进行敏感性分析排除1项研究[10]后发现无异质性(P=0.61,I2=0%)且结果有统计学意义[WMD=-25.00,95%CI(-41.27～-8.73,P=0.003],见图8。

图8 主动脉开放即刻CK-MB水平的比较

2.7 CPB停止即刻CK-MB比较 3项研究[5-6,12]比较CPB停止即刻CK-MB,各研究结果有异质性(P=0.11,I2=54%),采用随机效应模型,结果显示与对照组比较,戊乙奎醚组CK-MB水平在CPB停止即刻显著降低[WMD=-24.62,95%CI(-33.02～-16.22),P<0.00001],见图9。

图9 CPB停止即刻CK-MB水平的比较

3 讨 论

本研究是对盐酸戊乙奎醚对CPB心脏手术心肌保护作用效果的Meta分析评价。通过综合分析12项盐酸戊乙奎醚在CPB心脏手术中应用的临床试验,证实其能减轻CPB心脏手术的心肌损伤程度。

CPB心脏手术,主动脉夹闭后,心肌缺血缺氧,当主动脉开放后心肌出现不同程度损伤[15]。盐酸戊乙奎醚是我国自行研制的新型抗胆碱药物,可选择性抑制M1、M3受体,对心脏M2受体直接作用不明显而能适当减慢心率,降低氧耗。cTnI是诊断心肌损伤特异性和敏感性最高的标志物之一。血清CK-MB的含量测量也常被用于诊断心肌损伤的辅助方法。本研究通过对纳入的文献分析发现,在CPB心脏术后24 h及48 h,相比对照组,盐酸戊乙奎醚能明显降低cTnI、CK-MB水平。然而,在主动脉开放30 min的3项研究分析发现,2组cTnI、CK-MB水平比较差异无统计学意义。且在主动脉开放即刻的3项研究的Meta分析显示,2组cTnI、CK-MB水平比较差异无统计学意义,通过敏感性分析排除1项研究[10]后2组cTnI、CK-MB水平比较差异有统计学意义。综合以上数据,相比缺血再灌注早期(主动脉开放即刻、30 min),戊乙奎醚晚期(术后24、48 h)的心肌保护作用更显著,为临床进一步研究其用药时间提供方向。

Meta分析是利用统计学分析方法对多个独立的研究进行定量合成分析,以得到综合结论。通过增加样本量提高结论的可靠性。然而本研究仍存在一些不足之处:(1)纳入文献数量较少,文献质量不高,Meta分析的异质性较大,从而较大程度影响本研究结论的可靠性;(2)由于盐酸戊乙奎醚为国产药,文献来源主要集中在中文期刊,研究对象为国内人群,从而可能使研究结果出现偏倚;(3)纳入文献均为小样本随机对照研究,缺乏多中心、大样本随机对照研究;(4)各文献研究观察的时间点较分散,在一定程度上对盐酸戊乙奎醚药物效果的评价出现偏倚;(5)纳入文献中有8项研究未说明是否为盲法,可能对结果产生影响。

综上所述,戊乙奎醚能降低CPB心脏手术cTnI及CK-MB水平,对缺血再灌注心肌具有保护作用。然而限于以上不足,仍需大样本的随机对照研究进一步证实。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。