学科前沿进展融入天然药物化学课堂教学的思考

李霞,徐冰,褚福浩,赵浩强,雷海民,王鹏龙

北京中医药大学中药学院 (北京 100102)

新冠疫情背景下世界制药工业面临新的挑战,也迎来了前所未有的发展机遇。迄今为止,开发新药仍是世界各大药企抢占市场、扩大利润的重要途径,寻找新的先导化合物更是各大制药企业赖以生存的生命线[1]。天然产物在结构骨架和立体化学两个方面更富有多样性,是钓取发现新靶点的重要途径,更是发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。该领域的蓬勃发展需要大量能够满足新时代要求的创新型、复合型药学人才,这也是高等医学院校教育的主要任务和重要培养目标之一。

天然药物化学是一门综合性的基础学科,但目前大多数教师仍局限于教材中经典理论的讲解,学科发展的最新成果、研究动态和思路方法等前沿进展鲜有涉及;既往问卷调研显示课堂授课形式单一、内容枯燥,学生学习本课程的主动性、积极性和参与度不高[2]。因此,天然药物化学需探索新的教学方式,教师授课时应丰富教学内容,关注学科发展动态,重视基础理论与技术前沿的结合,开阔学生视野,激发学生创新意识,培养学生思维的前沿化。笔者以案例形式对天然药物化学授课环节可导入的学科前沿进展进行总结,为天然药物化学课堂教学提供素材,以此激发学生的内驱动力、原始创造力和主观能动性。

1 目前天然药物化学教学存在的不足

天然药物化学是药学及其相关专业重要的一门专业课程,围绕各类天然药物中化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法、结构鉴定、生物活性及生物合成途径展开[3],知识体量大,涉及知识面广,内容相对抽象,难度大、专业性强,导入鲜活的应用案例或联系当前最新的研究进展是激发学生学习兴趣的有效方法之一。目前天然药物化学教科书虽经过多次修订、更新,但作为供学生使用的工具书和参考书,教材内容须以本学科的基础知识和基本原理、理论为主,新旧版本的内容仍大致相同。大自然是最优秀的合成化学家,人类对于天然产物的探索从未停止,天然药物前沿领域的新思路、新方法层出不穷,教材内容不可避免地存在一定程度的滞后,最新的研究成果往往难以及时进入课本。另外,随着相关科技的飞速发展,学科间交叉渗透的趋势日益明显,天然药物化学在生物、食品、农业、材料、化学化工等相关领域都具有极强的实际应用价值[4],这些内容能够增加教学的趣味性,拓宽学生的视野,培养学生的创新思维。但在课堂教学过程中,由于种种原因,教师未能及时更新自己的知识,无法对教科书内容进行适当的补充[5],或者所补充的知识已被最新的、更有说服力的研究成果推翻。此外,同一个授课班级内学生的学习能力、学习态度和创新意识也存在差异,优秀的学生有能力在掌握好基础知识之余,通过更多的思维训练提升综合科研素养,教师可导入学科研究动态或将前沿问题作为拓展题,引导学生积极思考,强化专业逻辑思维能力。目前教材内容及教学形式存在的不足,是天然药物化学课堂所面临的重要问题,一定程度上也制约着创新型药学人才的培养。

2 前沿性内容导入课堂教学的思路方法

针对以上问题,笔者认为应从优化知识体系出发,以讲授好基础知识和基本理论为首要任务,采用多元化的教学方式,在合适的切入点引入学科前沿和最新应用成果,同时注重“双思维”能力的培养,助力综合型创新人才成长。

2.1 引入学科前沿,优化知识体系,提高教学质量

经典理论是天然药物化学领域探索创新的基础和支撑,而学科最新研究成果是对教材经典理论的灵活应用与拓展,两者相互渗透、相互促进,使天然药物化学这门充满朝气的学科更加迷人。在课堂教学过程中,教师首先要重新构建课程知识结构,“去旧加新”,基础知识与前沿性内容有机融合,形成更符合科研实践需要、更利于培养学生创新思维的教学框架。其次,教师要根据教学大纲对教学内容进行归纳提炼,适当删减实际工作中运用较少或过时的内容,适量补充最新的研究理论、研究思路及研究方法等内容;在精心设计的基础上,根据课堂实时情况灵活调控,尽可能做到导入内容少而精,使授课内容层层递进,课堂氛围生动有趣。例如,随着相关技术的发展,通过加入诊断试剂来判断黄酮类化合物结构特征的方法在实际中已较少应用,因此教师在讲解中可适当删减;而手性药物在天然药物中占有举足轻重的位置,世界手性药物市场正以前所未有的速度发展,授课教师可适当增加对圆二色谱CD、单晶X射线衍射等确定手性化合物构型方法的介绍,结合研究前沿列举一些代表化合物的图谱数据,补充介绍手性化合物的合成分离方法[6];目前关于天然产物生物合成途径的讲解,还局限于少数前体物质和个别化学反应,最新的生物合成学科发展,有望成为突破传统天然产物发现、获取瓶颈的黑科技[7-9];中药富含以多糖、蛋白等为代表的大分子物质,既往天然药物化学的发展认知从大分子无效论、大分子具有免疫调节论、大分子影响肠道菌群论等逐渐衍化,最新研究表明这些大分子还可以形成特定的超分子结构,对天然小分子化合物的溶解、释放、吸收和稳定性产生影响[10],这些知识丰富了对天然产物大分子物质的新认识;在学习C6-C3化合物时,往往忽视该类单元的聚合物——木质素,而这些成分恰恰是天然高分子材料的重要来源,具有多种材料学功能,是当前国际研究的热点[11-12]。随着科学前沿的不断推进,此类报道将不断推陈出新,可丰富课堂教学内容。

此外,在引入学科发展前沿动态的同时,教师应就前沿问题积极与学生交流、探讨,帮助学生有针对性地学习和巩固相关知识点,做到课上点到为止,激发兴趣,课下广泛讨论,形成研究小组,通过申报各类大学生科研创新课题,不断深入引导学生开展有益的科研探索和综合的思维训练,以此助推大学生参加全国各类创新创业比赛,提升学生综合素质能力。例如,笔者所在的教研室,通过上述模式,已成功获批10项大学生科研创新项目,以此指导大学生获得20余项省部级及以上大学生创新创业奖励[13]。教师既要实时掌握学生整体对于授课内容的接受程度,又需当好学生科研探索道路上的引路人,全面提升天然药物化学的教学质量。

2.2 开阔学生视野,激发学习兴趣,提高学习主动性

2.2.1 学科间交叉渗透

天然药物化学是横跨多个学科的交叉型研究领域,研究热点多维度、多层次、多学科,不仅仅是新药及先导化合物的重要来源,在中医药、植物学、营养保健及生物科学等多个领域也有广泛的应用[14]。笔者对近年来天然产物在其他学科领域取得的部分研究进展进行提炼总结,形成多个具有启发意义的教学实例,将它们灵活地导入课堂,一定程度上可以激发学生的学习兴趣,开阔学生的视野,培养学生的发散性思维,拓宽天然药物化学课堂教学的深度和广度。例如黄芩苷在农业中防治苹果及黄瓜主要病害的应用、醌类化合物在硝酸盐废水处理中的应用[15]、花青素在营养保健领域的广泛应用等。同时授课教师应该注重将理论知识与导入内容有机融合,选择合适的切入点,把握导入的时机,制定恰当的导入策略,实现帮助学生巩固基础理论知识、拓宽学生视野的双赢。例如教师在讲解香豆素类化合物的理化性质时,可以将香豆素小分子荧光探针进行补充讲解。有机小分子荧光探针一般由识别基团、荧光发色团和连接基团组成,能将化学信号转化为光信号,具有高灵敏性、良好的选择性和生物相容性等特点[16],广泛在环境、医药、化学等领域用于分析、检测和识别。香豆素衍生物具有高的荧光量子产率、大的Stokes位移、可调的光物理和光化学性质以及良好的光稳定性等优点,已成为设计荧光探针分子的常用荧光团[17]。通过修饰香豆素的苯骈吡喃环结构,可以合成多种具有不同检测功能和药理活性的香豆素衍生物。与此类似,花青素家族中具有优异光学性质的罗丹明也是荧光探针的常用材料,其内酰胺螺环在外界环境的刺激下会引起“开环-环化”的转变,从而引起荧光性质的变化[18],其独特性质已成为科研工作者的研究热点。如Chevalier[19]等选择罗丹明110(Rh 110)为荧光报告基团构建细胞代谢酶响应型荧光探针,将Rh 110两个苯胺基团转化成芳基重氮衍生物而使荧光淬灭,偶氮还原酶(azoreductases,AzoR)是细菌氧化还原系统中一类重要的还原性酶,该探针能选择性地被AzoR还原,重新生成苯胺基团而使荧光恢复,可用于大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金葡菌和粪肠球菌中AzoR的荧光成像(图1)。

图1 经典罗丹明结构式

2.2.2 多元化教学

随着互联网技术的发展和移动终端的普及,在线教育平台迅速发展,为学生提供了更多的学习途径,极大地拓展了教学的时间和空间范围,同时丰富了教学资源,使得学生可以吸收各个学科、各个领域的专业知识。“好的大学没有围墙”,教师可以根据教学实际情况采用合适的教学模式,向学生推荐相应的网络学习资源,拓宽教学时空和知识传授的维度,使学生主动接受学科间交叉融合及前沿科技的熏陶。此外,疫情催生了线上学术交流的新业态,教师也应鼓励学生通过线上、线下等多种渠道,听取天然药物化学领域专家学者的前沿学术报告,对天然产物领域和科学前沿有更为直观和全面的了解。

2.3 培养创新意识,提升科学素养,强化专业逻辑思维能力

2.3.1 现代科学思维和传统中医药思维相结合的“双思维”能力培养

中医药是中华民族几千年来与疾病作斗争从而积累下来的宝贵经验,经过几千年的人体临床试验,是世界医药中无与伦比的宝藏。受中医临床使用功效的启发,中药中一大批具有优秀生物活性的先导化合物被发现,如从黄花蒿中分离得到的具有显著抗疟活性的青蒿素[20],从青黛中得到了具有治疗慢性粒细胞白血病效果的靛玉红[21]。创新是对传统中医药最好的继承,研究者利用天然药物化学领域中现代科学、现代药学的技术发展中医药,深入发掘中医药宝库中的精华,推进中医药现代化,推动中医药走向世界,让中医药在现代医疗服务中做出更大的贡献。中医药思维是中医药院校最大的特色和优势,整体观念、辨证论治、气血阴阳学说、五行学说等中医哲学思维,“君臣佐使”“七情配伍”的配伍理论,“十八反”“十九畏”的药性理论,都有其深刻的科学内涵和逻辑,一定程度上能够指导天然药物化学的研究方向。教学应坚持“中医药思维与科学思维培养并重”[22]的原则,教师导入用现代科学思维阐明中药复方的药效物质基础和作用机制的相关研究案例,帮助学生拓宽科研视野,培养学生的专业逻辑思维能力,让学生能够融会贯通,举一反三。中药配伍禁忌是中医理论的重要组成部分,教师可从现代科学角度带学生认识芫花-甘草反药组合。芫花的毒性成分以芫花酯甲、芫花酯乙、芫花酯丙等二萜类成分为主,以往认为甘草-芫花合煎后甘草配比的增加会使芫花中的有毒二萜类成分溶出增加,但尚未直接观察到甘草酸以何种形式增加芫花二萜类成分溶出度。笔者所在课题组进一步研究证实甘草酸能将芫花毒性部位形成分布均一的超分子,促进脂溶性成分的吸收,阐明了其增溶、增毒的本质[23]。又如广泛得到认可的大黄-甘草配伍药对,以往研究多关注甘草对大黄中化学成分的影响,而临床实际配伍中大黄的比例往往不低于甘草,此时大黄中主要蒽醌及蒽酮的溶出增加但变化并不显著,而甘草中主要三萜及黄酮的溶出显著增加[24]。甘草酸可与蒽醌、金属离子等结合产生沉淀或生成极性较大且难以被胃肠吸收的大分子络合物,可能是甘草调和大黄使其通滞泻下而不伤正的机理之一[25]。

2.3.2 前沿性内容导入和PBL教学法结合

基于问题的学习(problem-based learning,PBL)是一种问题式学习教学法,以问题为基础,倡导学生通过自学、研究、讨论和合作解决问题[4],以培养学生自主学习能力和独立解决问题的能力。天然药物化学研究领域非常宽泛,每个研究方向都有各自的特色和技术基础,面对授课教师推荐的国内外专业期刊,学生可能面临专业性太强而无从下手、阅读面虽广但并未深入思考的尴尬情况。为此,授课教师可采用前沿性内容导入和PBL教学法相结合的教学模式,针对课堂中补充的学科前沿设计拓展型思考题,由学生自主查阅资料,分组讨论,让学生体会学以致用的乐趣,培养学生主动探索的能力。学科前沿思考题的设计能帮助学生有针对性地学习、巩固各知识点,有目的地引导学生进行专业文献的阅读,使学生掌握更多、更新的知识,让学生深入地思考而不是一过性地了解,提高他们深度学习的能力,切实提升学生的科研素养。“药有个性之特长,方有合群之妙用”,药对配伍是复方最小的组成单位,是中药配伍应用最为常见的形式。配伍环境的差异会对药物的临床功效产生影响,从而更好地满足临床的不同需求。以黄连为例,黄连具有清热燥湿、泻火解毒之效,但性“苦寒”,容易引起腹泻等不良反应。笔者所在课题组研究发现黄连和甘草配伍后发生相互作用形成超分子化合物,其抑菌活性明显胜于黄连素单体,且能改善黄连“苦寒败胃”的不良反应[26],而黄连-甘草的机械混合物的抑菌效果未得到显著改善[27]。与此类似,黄连和大黄共煎煮后蒽醌与生物碱类成分相互作用形成超分子体系,影响汤剂有效组分的溶解、释放过程,进而缓和“苦寒”之性[28]。随后教师可提示学生“如何理解中药配伍‘驱邪不伤正’的科学内涵”,“如何辨证认识中药配方颗粒”,基于“组间同质、组内异质”的原则,组织学生开展课下小组学习,促进教师与学生、学生与学生之间的交流和思维的碰撞。

3 结语

天然药物化学在药学、中药学及相关专业的学习中占有举足轻重的地位,对于培养满足新时代发展需要的创新型、复合型大药学人才具有重要作用。当前,学科前沿发展日新月异,天然药物化学选用的基础教材难以涵盖学科最新的研究理论、方法和思路,学生课堂学习的内容往往局限于课本,对于学科交叉内容甚少了解,学习主动性有待提高。课程团队将天然药物化学前沿成果与基础知识有机融合,以问题为导向锻炼学生的探索能力,多元化教学,可极大丰富教学内容,激发学生学习兴趣,拓宽学生视野,培养创新思维,强化学生专业逻辑思维能力。教学团队将学科前沿融入天然药物化学课堂进行教学探讨,推动学生形成双思维模式,进而产生从0到1的原创成果,为天然药物化学重磅成果的培育提供发芽、成长的土壤和环境。