利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖初诊2 型糖尿病临床观察*

马平平，郑文静，高慧峰△，刘 风，马 君

（1. 河北省张家口市中医院，河北张家口 075000； 2. 河北省张家口市第一医院，河北张家口 075000）

2 型糖尿病（T2DM）常与胰岛素分泌相对不足或胰岛素抵抗致血糖代谢紊乱有关，临床表现为空腹高血糖及餐后高血糖［1］，且易合并肥胖（广义）、血脂水平紊乱、高血压等问题，影响患者健康［2］。肥胖［狭义为体质量指数（BMI）≥28 kg/ m2］与T2DM 关系密切，是该病的危险因素，同时肥胖（广义）也是胰岛素抵抗的关键因素。目前，T2DM 尚无根治方法，患者需长期用药以控制血糖水平，临床治疗T2DM 的药物主要有降糖药及胰岛素或胰岛素类似物［3］。二甲双胍是肥胖T2DM 患者的一线用药，具有较好的降血糖效果，能有效调节血脂水平，改善外周葡萄糖代谢；利拉鲁肽则对血糖控制和体质量调节有重要作用［4］。本研究中探讨了利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖初诊T2DM 的临床疗效，以及对患者内脏脂肪及血管内皮功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］诊断标准，且为初诊；年龄20～59岁；BMI、腰围、腰臀比（WHR）符合肥胖特征。本研究经医院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书。

排除标准：准备妊娠、妊娠期或哺乳期；合并慢性感染、糖尿病酮症、乳酸中毒；精神疾病；严重的心脑血管疾病；明显的肝肾功能损害等；易过敏体质，对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取张家口市中医院2021 年6 月至2022 年6 月收治初诊T2DM 的肥胖患者102 例，按给药方案的不同分为对照组（48例）和观察组（54例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

两组患者均配合适宜的有氧运动和阻力运动治疗，并予盐酸二甲双胍片（河北天成药业股份有限公司，国药准字H13021647，规格为每片0.25 g）随餐服用，初始剂量每次0.25 g，每日2～3 次，10～15 d 后根据疗效逐渐加量，最大推荐剂量为每日2 g。观察组患者加用利拉鲁肽注射液（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20160037，规格为每支3 mL∶18 mg）3 mL 皮下注射，每日1次。两组患者均持续治疗16周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）血管内皮功能。采集治疗前后患者清晨空腹静脉血，以酶联免疫吸附法检测血管性血友病因子（vWF）、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）水平；以放射放疫法检测内皮素- 1（ET - 1）水平。2）内脏脂肪。采用双能X 射线吸收法检测内脏脂肪面积（VFA）及内脏脂肪量。3）血糖指标水平。采用免疫比浊法测定糖化血红蛋白（HbA1C）水平，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FBG）水平。4）测量身高、体质量、腰围、臀围，并计算BMI及WHR。

疗效判定［6］：显效，FBG 降低≥30% 或治疗后＜7.0mmol/L；有效，FBG降低≥10%或治疗后＜8.3mmol/L；无效，FBG 降低＜10%或治疗后≥8.3 mmol/ L。总有效=显效+有效。

安全性：观察治疗期间患者恶心呕吐、头晕、心悸、低血糖等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表3 两组患者血管内皮功能指标比较（±s）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups（±s）

表3 两组患者血管内皮功能指标比较（±s）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05；compared with those in the control group after treatment，#P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

VEGF（ng/L）38.12±11.24 19.20±4.46*#37.45±10.41 22.38±4.53*组别观察组（n=54）对照组（n=48）时间治疗前治疗后治疗前治疗后vWF（mg/L）37.25±4.16 11.47±3.11*#37.46±4.08 16.34±3.28*ET-1（ng/L）67.86±8.32 52.47±7.62*#67.41±8.41 60.14±7.13*HIF-1α（ng/L）496.32±98.47 279.46±76.16*#494.41±97.31 372.46±92.42*

表4 两组患者内脏脂肪水平比较（±s）Tab.4 Comparison of visceral fat level between the two groups（±s）

表4 两组患者内脏脂肪水平比较（±s）Tab.4 Comparison of visceral fat level between the two groups（±s）

组别VFA（cm2）治疗前95.37±16.47 96.14±17.90治疗后449.15±75.24*#536.35±96.63*观察组（n=54）对照组（n=48）治疗后76.78±23.67*#88.49±14.93内脏脂肪量（g）治疗前582.63±87.65 588.20±110.0

表5 两组患者血糖及体形指标比较（±s）Tab.5 Comparison of blood glucose and bodily form indicators between the two groups（±s）

表5 两组患者血糖及体形指标比较（±s）Tab.5 Comparison of blood glucose and bodily form indicators between the two groups（±s）

组别观察组（n=54）对照组（n=48）时间治疗前治疗后治疗前治疗后FBG（mmol/L）10.21±1.61 5.43±1.43*#10.14±1.56 6.24±1.52*HbA1C（%）8.40±0.43 6.85±0.57*#8.34±0.39 7.41±0.44*BMI（kg/m2）29.47±2.41 26.13±2.47*#29.77±2.83 27.26±3.25*WHR 0.90±0.24 0.83±0.03*#0.91±0.16 0.87±0.03

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

肥胖是T2DM 的主要危险因素［7］，其不能仅以BMI进行评估［8-9］，因为体质量正常或超重的人即使BMI未达到肥胖（狭义）的标准，但如其肝脏、心脏、骨骼肌等存在异位脂肪积累，也具有较高心血管疾病风险［10］。另一方面，超重或肥胖（狭义）的人在摄入过量能量时如能扩大皮下脂肪组织，特别是臀股区域的脂肪，其发病风险就会远低于预期。

本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，两组治疗后的vWF，ET-1，HIF-1α，VEGF，FBG，HbA1C水平均显著降低，且观察组显著低于对照组。表明联合用药较单用二甲双胍更具优势，更能改善血管内皮功能。二甲双胍是胰岛素增敏剂，可抑制肝脏葡萄糖产生，对控制血糖、抑制食欲有良好效果。利拉鲁肽为新型人胰高血糖素样肽类似物，可通过与人胰高血糖素样肽结合促进人体合成及分泌胰岛素，从而达到降糖调脂的效果［11］。FBG 及HbA1C是检测血糖水平的主要指标，机体若在持续高血糖状态下，血管内皮细胞易受损；vWF 是由血管内皮细胞生成的糖蛋白，可介导血小板黏附于血管损伤处使血小板聚集，vWF 升高提示血管内皮细胞受损，血栓风险高［12］；ET-1 属长效血管收缩调节因子，其升高可引起高血压，影响心肌能量代谢导致心血管损伤；HIF-1α 及VEGF 为血管内皮细胞分泌的活性物质，HIF-1α调控缺氧引起的多种细胞适应性反应，如血管新生、新陈代谢及细胞凋亡等［13］；VFA 及内脏脂肪量是内在脂肪的检测指标，内脏脂肪不同于人体皮下脂肪，前者主要存在于腹腔内，腰围突出与内脏脂肪堆积相关，故检测WHR 有重要意义［14］。本研究结果显示，两组患者治疗后的BMI、内脏脂肪量均显著降低（P＜0.05）；对照组患者的VFA 和WHR 均无显著变化，而观察组均显著降低，提示单用二甲双胍时降低内脏脂肪的效果不及联合用药。研究显示，利拉鲁肽能促进胰岛β 细胞分泌胰岛素，并抑制胃排空、增加患者的饱腹感，从而减少进食，以达到减轻体质量的效果。利拉鲁肽不仅能降低血糖水平，且有显著减轻体质量的效果，已被批准用于肥胖症的治疗［15］。两组不良反应发生率无显著差异，提示两者联合治疗初诊T2DM肥胖患者并不会增加不良反应。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍能有效降低初诊T2DM 肥胖患者的血糖和内脏脂肪水平，对改善患者的血管内皮功能有积极意义。但本研究为单中心研究，且样本量较少，研究结果有一定局限性，后续可作进一步深入研究以证实。