癌症治疗中免疫相关不良事件文献可视化分析*

郑梅琴，许 瑞，马 腾，郭振勇，李 芃，刘 硕△

（1. 首都医科大学附属北京胸科医院，北京 101149； 2. 首都医科大学附属北京胸科医院·北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤研究中心，北京 101149）

癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，是美国人口第二大死亡原因［1］。2022 年，中国预期癌症新发病例数约为美国的2倍，预期死亡数约为美国的5倍［2］。免疫治疗发展迅速，被认为是继手术、放射治疗（简称放疗）、化学药物治疗（简称化疗）和靶向治疗后癌症治疗的“第五支柱”［3］。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中的应用，使部分患者的生存期延长，给癌症治疗带来了新的方向。然而ICI 对肿瘤淋巴细胞无选择性，可能在所有器官中诱导免疫“攻击”，从而产生了一种新的毒性谱，称为免疫相关不良事件（irAEs）。几乎所有器官均为潜在靶点，故irAEs 极其多样，可累及皮肤、肠道、内分泌腺、肺、肝等组织［4-6］。对irAEs的疗效预测因子、发病机制、病理表现等进行深入研究，有助于临床对药品不良反应（ADR）进行早期诊治，也对检测和管理不良事件及在某些情况下预防致命结果至关重要。近年来，国内外学者开展了许多关于irAEs 的研究，发表的文献日益增多，但有关该领域的研究热点与发展趋势可视化研究报道较少。本研究中对癌症治疗中irAEs相关文献进行统计分析，梳理其研究概况，了解其研究热点及趋势，以期为未来相关研究的开展提供借鉴。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索Web of Science（WOS）数据库核心合集中癌症治疗中ICI irAEs 相关文献，设定高级检索，主题词为“immune - related adverse event”“immune checkpoint inhibitor”“cancer or tumor or carcinoma or neoplasm”。检索时限为自建库起至2023 年2 月1 日，1 d 内完成搜索（避免数据更新所致偏差）。语言限定为英语，剔除修订类、书籍章节和重复发表的文献。作者、标题、摘要、关键词、出版物来源、引文等全部数据以. ciw和.txt格式从WOS数据库中下载。

1.2 研究方法

提取.ciw 格式数据，导入EndNote 软件中进行数据清洗、去重、分析；.txt格式数据导入VOSviewer 1.6.18版软件进行文献计量学分析，得到可视化图谱。提取WOS数据库中年度发文量及引文量相关数据，采用Excel 2016 软件进行分析。分析检索所得文献的产出、国家、机构、作者、来源期刊、关键词共现、期刊共被引等，探索癌症治疗中ICI irAEs的研究热点和趋势。

2 结果

2.1 年度发文量与引用频次统计

相应文献始发于2012 年，但到2014 年期间年发文量不足5篇，引用频次也较低。自2015年起，其引用频次稳定增长，2018年起更是呈爆发式增长趋势，到2022年达峰值。2022 年的发文量虽有所减少，但2021 年至2022年引用频次仍保持缓慢增长，2023年（截至2023年2 月1日）已发表相关文献15 篇。详见图1。提示国际上对此课题研究近5 年来发展迅速，目前可能已较全面，虽出现减缓趋势，但相关研究仍保持在较高水平。

图1 年度发文量及引用频次Fig.1 Annual quantity of publications and citation frequency

2.2 国家/地区、机构及作者合作分析

国家/地区合作网络：2 735篇文献涉及61个国家/地区，其中合作发表了10篇以上文献的有32个（见图2）。美国发文量位列第一（1 058 篇、38.68%），其次为中国（415篇、15.17%）、日本（334篇、12.21%）、法国（211篇、7.71%）、意大利（209篇、7.64%）。被引次数最多的是美国（5 3251 次），其次为法国（15 330 次）、英国（10 504 次）、德国（9 487 次）和加拿大（8 689 次）。整体来看，欧美国家在此研究领域贡献较突出。

图2 发文国家/地区合作网络图Fig.2 Network of publishing country/region cooperation

机构合作网络：共有3 362 个研究机构。其中合作发文量≥20篇的机构有43个（见图3），排名前5的依次为University of Texas MD Anderson Cancer Center（德克萨斯大学MD 安德森癌症中心，137 篇），Harvard Medical School（哈佛医学院，102 篇），Memorial Sloan - Kettering Cancer Center（斯隆- 凯特琳癌症中心，84 篇），Massachusetts General Hospital（麻省总医院，77 篇），Johns Hopkins University（约翰斯霍普金斯大学，72 篇）。上述5个研究机构均来自美国，提示美国研究机构在此领域的研究中注重合作，且取得显著成果。中国发文量位列前茅的机构有中国医学科学院北京协和医学院（40 篇，第11），上海交通大学（26 篇，第22），四川大学（25篇，第26），中山大学（23篇，第29），浙江大学（21篇，第34）。提示中国也很重视该领域的研究与合作，特别是一些实力强劲的高校体现出资金和人才上的优势，获得了更多研究成果。

图3 发文机构合作网络图Fig.3 Network of publishing institution cooperation

作者合作网络：共有15 935 名作者，发文量≥10 篇的作者有54 位，其中11 位作者与其余作者间无联系，另43 位作者的合作关系网络图见图4。作者发文量以JOHNSON 居首（32篇、1.17%），其后依次为LAMBOTTE（25篇、0.09%）、NAIDOO（24 篇、0.09%），HODI（21 篇、0.08%）、MICHOT（18 篇、0.07%）。高产作者的节点大，发文量多，同时处在复杂网络结构中，提示其为该领域研究中的关键作者，且与他人合作紧密。从该领域文献的被引用频次来看，POSTOW 位居首位（3 144次），其次为JOHNSON（2 212 次）、LAMBOTTE（2 015 次）、BRAHMER（1 861 次）、NAIDOO（1 813 次），提示这些作者的研究成果得到了更多研究者的认可，在该领域的影响力较大。

图4 文献作者合作网络图Fig.4 Network of author cooperation

2.3 发文期刊分析

2 735 篇文献来自654 个期刊。发文量排名前10 的期刊共发表文献638 篇，占总发文量的23.33%。其中Journal for Immuno Therapy of Cancer发文量（117 篇，4.28%）及被引频次（4 720 次）均居首。European Journal of Cancer，Journal of Immunotherapy，Cancer Immunology Immunotherapy和Frontiers in Pharmacology的发文量及被引频次均位居前列，提示这些期刊在此研究领域内影响力较大。详见表1、表2。

表1 发文量排名前10的期刊Tab.1 Top 10 journals with the large quantity of publications

表2 被引频次排名前10的期刊Tab.2 Top 10 journals with the high citation frequency of literature

2.4 参考文献共被引分析

46 969篇参考文献中，高被引（被引频次≥200次）的有27 篇，均为2010 年后发表，其中14 篇发表在New England Journal of Medicine。被引频次最高的为2018 年发表在J Clin Oncol的《Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline》，共被引580 次。根据27 篇高被引参考文献的内容，将相关文献归为两类：第一类14篇，主要为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗等在黑色素瘤、肾癌及肺癌等实体瘤中的免疫治疗研究；第二类13篇，主要为ICI的irAEs的特征与预后、毒性管理指南和系统综述与荟萃分析等研究。详见图5。

图5 文献共被引网络图Fig.5 Network of literature co-citation

2.5 关键词共现分析

2 735篇文献中，涉及此领域的关键词共有5 267个，取出现频次不少于50次的72个关键词进行分析，并对同义词进行合并，得到54个关键词共现聚类网络图（见图6）和关键词共现密度图（见图7）。由图6可见，其关键词主要划分为4 个聚类（#），各聚类研究主题及相关关键词见表3。图7中黄色区域主要集中于纳武利尤单抗、黑色素瘤、ICI、免疫治疗、irAEs等研究领域。

表3 文献关键词共现聚类分析Tab.3 Cluster analysis of keyword co-occurrence of literature

图6 文献关键词共现聚类网络图Fig.6 Cluster analysis network of keyword co-occurrence of literature

图7 文献关键词共现密度图Fig.7 Density of keyword co-occurrence of literature

3 讨论

发文量反映了以文献计量学为基础的特定领域的发展。本课题较早3 篇文献发表于2012 年，其后2 年分别仅有1 篇、3 篇发表，研究发展缓慢。2015 年发文量增至27篇，随后增长迅速。这段时期的快速发展与几个重要因素密切相关。2011 年，细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（CTLA - 4）抑制剂伊匹木单抗获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，成为全球首个获批的ICI 药物。2013 年，Science将癌症免疫疗法选为年度突破。2014 年，美国和日本批准抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体帕博利珠单抗用于晚期转移性黑素瘤的治疗。2015 年，施贵宝公司的纳武利尤单抗成为首个被FDA批准的用于肺癌的免疫治疗药物；帕博利珠单抗被FDA 扩展批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗，并于次年正式批准用于晚期NSCLC 的一线治疗。2016 年，罗氏公司的阿替利珠单抗成为FDA 批准的首个程序性死亡配体1（PD - L1）抑制剂，用于治疗NSCLC 和晚期尿路上皮癌。2017 年，阿斯利康的德瓦鲁单抗获FDA 批准上市。2018年，美国德克萨斯大学免疫学家詹姆斯·艾利森和日本京都大学教授本庶佑因ICI的相关研究而获得诺贝尔医学奖。至此，ICI的相关研究也达到了一个新的高度［7］。随着越来越多的PD - 1 和PD-L1 抑制剂被批准用于治疗各种癌症，相关论文数量持续增长。

共有15 935 名作者参与2 735 篇文章的发表，但其中83.80%的作者仅参与了1 篇文章的发表，最多产的作者发表了32 篇。排名前10 的作者仅贡献了8.37%的论文，表明作者数量虽多，但多产作者较少。排名前10的机构中有9 个来自美国，共发表论文701 篇，占美国发表文章的66.26%，表明这些论文对此研究领域贡献显著。发文量排名前3 的国家/ 地区分别是美国、中国和日本，与文献报道的ICI 相关研究可视化分析结果一致［8］，提示研究者对此较关注。排名前10 的国家/地区中仅中国是发展中国家，说明发展中国家在该领域的研究能力有待进一步提高。因此，发展中国家应提出促进此领域研究的策略，并积极借鉴发达国家经验。

2015 年SOCINSKI 发表了将免疫治疗纳入NSCLC治疗的临床实践指南，介绍了irAEs 管理策略。O'KANE等［9］提出ADR 的监测与处理办法。随着纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在癌症治疗中的临床应用增加，出现了很多与上述两药ADR 相关的文献［10-12］。此后研究者又发现irAEs 的发展可能与临床治疗结果之间存在某种联系［13-16］。随着ICI 临床试验数据逐渐增多，出现了一些更高级别的临床证据—— Meta 分析和系统评价等［17-18］。目前已发表的irAEs 相关文献涉及ICI 相关不良反应的各个发生部位、发病机制、发生率、危险因素及与临床获益的关系、生物标志物、护理等，提示对其研究已逐渐趋于细化和完善［19-25］。

预防、预测、检测、治疗和仔细监测是管理irAEs 的五项原则［26］。随着免疫治疗在临床的普及应用，因irAEs 导致的免疫治疗中断也愈常见。irAEs 后ICI 再使用的安全性方面信息有限［27］。这部分患者在irAEs缓解后免疫药物再挑战问题值得重视和探索。国内ICI 上市时间较短，针对人种差异的临床研究仍有较大空间。目前，irAEs 管理算法、记录模式和计划接受ICI 治疗患者的预筛查应是处于irAEs 研究的前沿［28］。随着对癌症治疗中ICI irAEs及其处理的研究逐渐完备，结合近年来新兴的真实世界研究，开发更好的生物标志物用于irAEs预测，进一步探索监测工具、监测量表等，为临床irAEs的预防及处理提供规范化指导具有巨大的临床价值。

本研究中客观分析了癌症治疗中ICI 的irAEs 相关研究的发文量、发文期刊、国家、作者及其机构分布、合作关系、研究热点与发展趋势。如何在保持抗肿瘤疗效的同时做好irAEs 管理；准确预测高危人群；探索irAEs的机制；制定切实可行的irAEs 的防治策略是irAEs 领域的研究热点。未来对于irAEs 的管理策略应以防为主，防治结合。本研究旨在为今后此领域的研究提供新思路，以促进该领域研究的发展。但本研究也存在一定的局限性。首先，数据仅从WOS 数据库中检索，且仅纳入研究论文，可能会遗漏某些国家和期刊的文献。其次，可能有非英文的相关文章未被纳入。因此，本研究中所得结果可能不适用于以其他语言发表的研究。第三，由于一些作者有相同的名字缩写，一些关键词有不同的表达方式，分析结果可能存在偏差。今后可扩大范围检索多个数据库，形成更加全面的文献研究。