罗沙司他治疗促红细胞生成素反应低下腹膜透析患者贫血的研究

杨国凯

慢性肾脏病(CKD)是一种以肾功能进行性丧失为特征的疾病,其中肾性贫血症状伴随CKD的全过程,并且90%左右发生于CKD 5期的透析患者[1]。CKD患者贫血的重要原因是促红细胞生成素(EPO)合成不足、铁代谢受损、失血过多和透析不足等。以往临床上常使用EPO进行治疗,但长时间使用易导致患者出现高血压及血管栓塞等不良反应,甚至出现EPO反应低下或抵抗现象,导致贫血症状加重,严重影响患者预后[2]。目前,临床上常使用的罗沙司他属于一种新型低氧型诱导因子—脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),可促进机体内源性EPO生成,提高机体对于铁的吸收,改善贫血症状。基于上述理论依据,本研究观察罗沙司他治疗EPO反应低下腹膜透析(PD)患者贫血的效果和安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用前瞻性自身对照设计,选取2021年1月—2022年10月福建省立医院收治的EPO反应低下改为罗沙司他治疗的PD贫血患者36例。其中男19例,女17例;年龄23～76(56.98±2.98)岁;透析时间19～25(21.98±1.87)个月;慢性肾炎9例,糖尿病肾病8例,高血压肾病6例,多囊肾2例,尿酸性肾病2例,药物性肾损害1例,狼疮性肾炎1例,梗阻性肾病1例,其他原因6例。本研究得到医院伦理委员会的批准,患者签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:腹膜透析治疗>6个月;尿素清除率>1.7;EPO反应低下改用罗沙司他治疗的成年贫血者。排除标准:近期内出现血栓和出血性疾病患者;正在接受血液透析治疗者;合并难以控制的高血压患者。

1.3 治疗方法 患者在入组时即停用EPO,并接受罗沙司他胶囊(阿斯利康公司生产)口服治疗,首次剂量100 mg(45 kg<体质量<60 kg)或120 mg(体质量≥60 kg),最高剂量不超过2.5 mg/kg,每周3次。用药后2、4、8、12、24 周检测血红蛋白(Hb)水平,根据Hb水平调整罗沙司他剂量,控制每4周Hb提升10～20 g/L,具体剂量调整方案详见罗沙司他药物说明书,设定Hb靶目标为110～130 g/L。其他的用药方案与基线一致。

1.4 观察指标 (1)Hb:观察基线与用药后第 2、4、8、12、24 周 Hb 变化情况。计算观察期内 Hb 达标率:Hb为 110～130 g/L的PD患者人数占总人数的百分比;罗沙司他反应率:Hb水平较基线水平升高>10 g/L的患者人数占总人数的百分比。(2)铁代谢及生化指标:基线及用药后第 24 周的血清铁、铁蛋白(SF)、低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)水平。(3)炎性因子:包括白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)。(4)用药不良反应。

2 结 果

2.1 Hb变化 患者在用药后第2、4、8、12、24周的Hb水平均明显高于基线(P<0.01);用药后第2周Hb水平较基线开始升高,且随着时间延长逐渐升高,在第12周时Hb 水平最高,见表1 。

表1 36例贫血患者不同时点Hb变化

2.2 Hb达标率和罗沙司他反应率 罗沙司他使用前,所有患者的Hb不达标;罗沙司他使用24周后Hb达标率为52.78%(19/36),罗沙司他反应率为91.67%(33/36)。

2.3 对铁代谢及血脂的影响 患者采用罗沙司他治疗24周的血清铁水平与基线比较明显升高(P<0.01), SF、LDL、TC水平与基线比较均呈下降趋势(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 36例贫血患者用药前后铁代谢及血脂变化

2.4 对炎性因子的影响 患者应用罗沙司他治疗24周后发现未达标组的IL-6、CRP水平均高于达标组(P均<0.01),提示炎性因子水平升高可能对Hb改善有抑制作用,见表3。

表3 36例患者未达标组与达标组炎性因子比较

2.5 不良反应 在使用罗沙司他治疗期间,2例患者出现消化道症状,1例出现口干,均通过对症治疗后缓解,患者均未见严重不良反应。

3 讨 论

近年来,CKD病死率在全球增长较快,预计到2040年将成为全球人口五大死亡原因之一[3]。截止到2020年底我国约有10.3万CKD患者正在接受PD治疗,是全球进行PD治疗患者人数最多的国家[4]。超过90%的PD患者出现贫血和贫血控制不佳的情况,严重影响了PD患者的生活质量,增加PD患者发生心血管事件和死亡的风险,并增加了住院和其他并发症的风险[5]。目前,肾性贫血的治疗方式主要包括注射红细胞生成刺激剂(ESAs)、补铁和输血等,但均存在一定的局限性。如ESAs治疗会增加患者心脑血管事件的发生、促进血栓的形成,甚至死亡,且5%～10%的患者对 ESAs 反应低下或无反应,使得治疗无效;铁剂可能会使患者产生严重的胃肠系统反应或过敏反应等;输血会引发溶血反应、过敏反应等,甚至会造成疾病传播和血液污染[6]。多个临床研究已显示,罗沙司他可有效改善贫血症状,且在治疗中具有优势,如提高内源性EPO的生成,避免了高剂量外源性EPO暴露;罗沙司他还通过下调铁调素指标和增加身体对铁的吸收和利用,改善功能性铁缺乏,避免了大剂量铁的应用[7]。

国外学者研究发现,缺氧诱导因子(HIF)在EPO生成的信号传导通路中起重要作用[8-9]。HIF是由α亚基和β亚基组成,在氧和铁存在下,HIF-α亚基被脯氨酰羟化酶(PHD)迅速羟基化而降解;在氧和铁缺乏时,PHD的活性下降,HIF保持稳定。HIF-PHI不受氧和铁水平的影响,可通过抑制PHD进而抑制HIF-α亚基的降解,导致HIF调控基因的表达增加,主要包括EPO及参与铁摄取转运的基因,如二价金属转运蛋白1、十二指肠细胞色素B和转铁蛋白等,从而增加EPO生成和改善铁利用,促进红细胞生成[10]。

在中国上市的罗沙司他,可通过模拟低氧环境可逆性抑制PHD活性,诱导HIF稳定表达,从而调控下游基因,进而促进红细胞生成,改善CKD患者贫血。一项针对非透析CKD患者的随机对照试验(RCT)研究发现,与用药前相比较,罗沙司他组的Hb增加(19±12)g/L,而安慰剂组则减少(4±8)g/L,说明罗沙司他可显著提高非透析CKD患者Hb水平[11]。另一项日本PD人群的RCT研究发现,对于既往接受或未接受过EPO治疗的PD CKD患者,转换成罗沙司他治疗后,可有效维持目标Hb水平,且耐受性良好[12]。本研究通过比较36例患者使用罗沙司他药物治疗24周前后的相关指标发现,平均Hb水平较基线明显升高,Hb达标率为52.78%,罗沙司他反应率为91.67%,证明罗沙司他药物可提高Hb水平,改善EPO反应低下的PD患者的Hb水平,具体原因可能是罗沙司他促进了内源性EPO的生成,改善铁利用。

铁是一种参与Hb合成的重要微量元素,由于CKD患者常出现恶心、食欲不振及胃肠道黏膜糜烂等表现,导致铁的摄入及吸收不足,从而引起贫血。有研究发现,铁调素可与膜铁转运蛋白结合使其被内化到细胞里甚至降解,抑制细胞内铁的释放[13];而罗沙司他可有效激活HIF-2α,抑制铁调素基因的表达,下调铁调素的水平,以提高患者体内铁的释放和利用,在炎性反应条件下上述过程仍可发生。本研究结果显示,36例患者罗沙司他治疗24周的血清铁水平较基线升高,SF水平与基线比较呈下降趋势。具体作用机制可能是罗沙司他促进人体肠道对铁的吸收和利用,调节铁代谢水平,从而改善贫血。

研究调查发现,不同程度的CKD患者体内均普遍出现微炎症状态,而微炎症状态的产生会从多种途径抑制EPO的活性,从而影响红细胞的生成、分化、成熟过程及铁的代谢等生理学过程,增加患者体内铁的消耗及生理性铁缺乏,进一步推进贫血的发展[14]。本研究发现,36例患者基线CRP、IL-6水平高于正常值,提示EPO反应低下肾性贫血是由于体内存在微炎症导致贫血难以纠正;应用罗沙司他治疗24周后,可进一步使52.78%贫血患者Hb达标,91.67%患者Hb升高>10 g/L,提示罗沙司他在微炎症状态下仍能较好地改善贫血。但本研究同时也观察到未达标组的IL-6、CRP水平均高于达标组,提示炎性因子水平升高可能对罗沙司他改善贫血有一定程度的抑制作用,需要引起重视。

有研究发现,罗沙司他在治疗CKD肾性贫血中,未使用降脂药前提下,可降低血胆固醇,可能机制是罗沙司他激活HIF,进一步抑制3-羟基-3甲基—戊二酰单酰辅酶A(HMG-CoA)的活性,从而抑制了肝脏中TC的合成;另外可能是HIF增加靶基因ATP集合盒转运蛋白A1表达,从而使得细胞内胆固醇和磷脂过度载脂蛋白缺乏导致细胞内胆固醇减少。本研究中采用罗沙司他治疗后,与基线相比,LDL、TC水平下降,提示罗沙司他可降低胆固醇。

36例患者中少数出现消化道症状,未发现严重不良反应,说明罗沙司他的安全性较高,不良反应较少。而徐巧玲等[15]针对罗沙司他治疗肾性贫血的安全性问题,从作用机制、药动学、药效学等方面及对国内外 NDD-CKD、 DD-CKD人群用药安全性研究,发现罗沙司他在发挥升高Hb作用的同时,可能引发心血管事件、血管通路血栓形成、深静脉血栓形成、癫痫发作和严重感染等不良反应。分析本研究结果可能是由采取前瞻性自身对照设计导致,由于患者的经济状况、依从性等因素,纳入的样本数量较少,随访时间较短,因此可能存在研究数据误差,因此后续研究中应设计更长的试验时间、更大的样本量来证明罗沙司他的长期安全性。

综上所述,罗沙司他治疗对EPO反应低下PD患者的贫血是有效的,并能显著提高患者的平均Hb水平,改善机体内相关铁、脂代谢指标及炎性因子对于肾性贫血的进一步影响,同时罗沙司他在临床短期使用时不良反应较少,可保证患者的生命健康。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。