抗心肌缺血药物特征及作用机制

刘兰侠,李子见

作者单位： 233099 安徽省蚌埠市第一人民医院药学部中心发药室

心肌缺血会导致心肌能量代谢异常,无法支持心脏正常工作[1]。长时间处于心肌缺血状态将导致心肌组织细胞受损,严重时发生不可逆损伤。目前治疗心肌缺血主要通过药物疗法,中医药和西药治疗心肌缺血均能取得一定疗效[2]。

1 抗心肌缺血西药特征及作用机制

1.1 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂既能有效改善心肌缺血患者的临床症状,又能积极改善预后。调查研究显示,治疗稳定型冠心病时,采用β受体阻滞剂可取得显著效果[3]。口服β受体阻滞剂从低剂量开始,逐渐增加用药剂量,或将口服用药改为静脉注射[4]。静脉注射β受体阻滞剂适合病情较为严重的患者(如急性心肌梗死伴剧烈胸痛、非ST段抬高型心肌梗死伴高血压患者)[5]。治疗冠心病患者需长期口服β受体阻滞剂。美托洛尔治疗心绞痛可显著减少发作次数(80%～95%)。国内一项研究指出,将缺血性心肌病心力衰竭患者86例纳入研究,按照药物治疗方法不同分为对照组(43例,给予美托洛尔治疗)和观察组(43例,给予曲美他嗪联合美托洛尔治疗),结果显示,观察组治疗总有效率(90.70%)明显高于对照组(74.42%);治疗后,观察组血清N末端B型钠尿肽原、胱抑素C水平明显低于对照组,观察组生存质量评分明显高于对照组[6]。国内外有关心绞痛治疗指南指出,在改善心肌缺血时,β受体阻滞剂与钙拮抗剂疗效相当;在改善心绞痛症状时,β受体阻滞剂治疗效果高于钙拮抗剂[7]。长期应用β受体阻滞剂治疗急性心肌梗死疗效更佳,可显著降低病死率。宋欢欢等[8]研究表明,将急性心肌梗死并发快速心律失常患者70例作为研究对象,随机分为对照组(单纯应用胺碘酮治疗)和观察组(应用胺碘酮联合β受体阻滞剂治疗),每组35例,结果显示,观察组治疗效果优于对照组;治疗后,观察组心脏射血分数和左室短轴缩短率明显高于对照组,观察组左室舒张末期内径明显小于对照组。

β受体阻滞剂抗心肌缺血作用机制为:(1)抑制儿茶酚胺所致的心率加快,进一步降低心肌耗氧量,维持心肌供氧、心肌需氧的平衡状态;(2)积极改善心肌代谢,减少心肌缺血的无氧代谢状况;(3)具有较典型的抗心律失常效果。

1.2 硝酸酯类药物 硝酸酯类药物是抗心肌缺血常用药。尽管硝酸酯类药物作用较明确,但治疗急性心肌缺血的效果存在争议。有关指南指出,治疗急性冠状动脉综合征时,使用硝酸酯类药物治疗效果无变化[9]。尼可地尔是一种新型硝酸酯类化合物,治疗冠心病心绞痛时能积极改善左室功能,提高临床疗效。钟耀彬等[10]指出,选择冠心病心绞痛患者80例作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组(40例,应用常规治疗,连续治疗90 d)和观察组(40例,在常规治疗基础上联合尼可地尔治疗,连续治疗90 d),结果表明,观察组临床疗效优于对照组;治疗90 d后,观察组左室射血分数高于对照组,左室舒张末期内径、左室收缩末期内径均小于对照组,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

硝酸酯类药物抗心肌缺血的作用机制为:(1)通过扩张静脉、动脉降低心脏负荷和耗氧量;(2)积极改善心室重塑;(3)扩张冠状动脉,增加血流量及心肌供氧;(4)积极保护血管内皮;(5)抑制血小板聚集。

1.3 钙拮抗剂 研究显示,短效钙拮抗剂曾出现以下不良反应:(1)加重心肌缺血;(2)促使胃肠道出血[11]。因此,短效钙拮抗剂治疗心肌缺血存在广泛争议。国内外学者将长效钙拮抗剂用于冠心病治疗中,结果显示,长效钙拮抗剂有较好的治疗效果。一项随机研究显示,纳入冠心病伴轻度高血压患者82例,按照随机数字表法分为对照组(41例,口服硝苯地平控释片)和研究组(41例,口服硝苯地平控释片、替米沙坦),治疗结束后研究组患者血压显著下降,心功能指标更优,与此同时积极改善血管内皮功能,具有较高安全性和价值性[12]。

钙拮抗剂相比β受体阻滞剂而言,未对支气管产生收缩作用,而产生舒张作用。因此,治疗支气管哮喘患者时,可首选钙拮抗剂[13]。钙拮抗剂治疗稳定性心绞痛时具有较好疗效,尤其对冠状动脉痉挛所致的变异性心绞痛有更理想的治疗效果(不仅能增加患者运动耐力,还能减少心绞痛发作次数)[14]。合并室上性心动过速患者可选择具有传导阻滞作用的药物;合并高血压患者需选用二嗪吡啶类钙拮抗剂。合并心力衰竭患者需选择对心肌无抑制作用的药物,如非洛地平。廖荣华[15]研究指出,将慢性充血性心力衰竭患者100例纳入研究,按照入院顺序分为试验组(应用非洛地平药物服务方法)和对照组(应用常规药物服务方法),每组50例。结果显示,试验组用药依从性明显高于对照组。米贝拉地尔是一种新型选择性T钙拮抗剂,通过竞争性阻滞T钙通道,逐渐松弛血管平滑肌,但对心肌收缩无显著抑制效果。米贝拉地尔适合慢性稳定型心绞痛患者,不仅能减少心绞痛发作次数,且能提高运动耐氧量。

钙拮抗剂抗心肌缺血作用机制为:(1)舒张冠状动脉,增加冠状动脉血流量;(2)舒张外周血管,降低血压;(3)积极改善缺血心肌的顺应性;(4)抑制心肌收缩,降低心肌耗氧量;(5)保护心肌缺血再灌注损伤。

1.4 心肌代谢药物 曲美他嗪是一种哌嗪类衍生物,通过减少心肌游离脂肪酸的代谢,促进葡萄糖代谢。通过减少心肌缺血时乳酸与H+的产生,防止缺血心肌细胞内酸中毒,还可防止心肌缺血再灌注时引发心律失常。朱雪梅[16]关于曲美他嗪对急性心肌缺血再灌注损伤大鼠的研究分析,将48只健康成年雄性大鼠随机分为假手术组(12只)、模型组(12只,制备急性心肌缺血再灌注损伤)、低剂量组(12只,应用10 mg/kg曲美他嗪灌胃)、高剂量组(12只,应用20 mg/kg曲美他嗪灌胃),采用全自动生化分析仪检测大鼠肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平,结果显示,假手术组心肌组织未有显著改变,模型组心肌纤维排列紊乱,低剂量组和高剂量组心肌细胞肿胀感显著减轻。

张怀鹏等[17]研究指出,对130例接受冠状动脉介入术的急性心肌梗死患者进行研究,其中对照组(65例)应用阿托伐他汀治疗,试验组(65例)在对照组基础上应用曲美他嗪治疗,研究结果表明,试验组治疗后同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、脑钠肽、血浆纤维蛋白原、血浆黏度明显低于对照组,试验组左室射血分数明显高于对照组。左旋肉毒碱可有效进行氧化代谢,从而降低耗氧量,缓解心肌缺氧。左旋肉毒碱可增加缺血心肌对葡萄糖的利用。临床实践研究显示,左旋肉毒碱可有效治疗心绞痛[18]。雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂,通过酶降低心脏需氧量,改善供氧和需氧之间的不平衡,缓解心肌缺血状况。雷诺嗪还可通过加强葡萄糖氧化作用,增加心脏需氧利用率。雷诺嗪可有效抑制晚钠内流,继而缓解心肌缺血症状。雷诺嗪可抑制脂肪酸氧化,维持正常心功能,最大限度地降低血压和心率。国外研究学者认为,雷诺嗪是一种新型心绞痛药物,通过阻止心肌细胞内钠离子减少心肌缺血所致的损伤[19]。在治疗心肌梗死患者中,雷诺嗪同构改善心肌能量代谢,继而减少心肌梗死发作次数,且不会影响到患者的血压和心率。

心肌代谢药物抗心肌缺血的作用机制为:通过氧化代谢降低耗氧量。

1.5 血管紧张素转换酶抑制剂 心肌缺血再灌注期间,活化的肥大细胞和巨噬细胞本身会产生大量细胞因子和自由基,从而促进心肌炎性反应发生率。血管紧张素转换酶抑制剂可有效防治心肌缺血再灌注,消除细胞凋亡的诱发因素[20]。

血管紧张素转换酶抑制剂的主要药物类型有:(1)雷米普利;(2)卡托普利;(3)福辛普利;(4)培哚普利等。雷米普利的主要治疗作用表现为:下调心肌组织中凋亡相关基因表达,减轻心脏负荷。卡托普利通过抑制氧自由基的产生,最终抑制或促进细胞凋亡。福辛普利可有效拮抗Bcl-2表达下降,与此同时维持P53表达水平,进一步抑制心肌细胞凋亡。培哚普利则可显著抑制肿瘤细胞因子-ɑ的产生,最终降低心肌细胞凋亡率[21]。

血管紧张素转换酶抑制剂抗心肌缺血的作用机制为:切断细胞凋亡的信号转导途径,瓦解细胞凋亡信号,降低耗氧量。

2 抗心肌缺血中药特征及作用机制

2.1 丹参类 丹参具有抗氧化和保护心肌效果。丹参可显著改善心绞痛患者和急性心肌梗死患者的临床疗效。傅道余等[22]指出,将老年无症状性心肌缺血患者36例纳入研究,随机分为观察组(应用复方丹参滴丸治疗)和对照组(应用消心痛治疗),每组18例。结果显示,观察组临床疗效优于对照组,治疗前2组心率和血压水平比较无显著差异,治疗后观察组心率和血压均低于对照组。复方丹参滴丸主要成分为丹参,通过扩张血管减轻心肌压力,继而提高临床疗效[23]。

丹参类抗心肌缺血的作用机制为:通过清除氧自由基,从而抑制脂质过氧化,发挥保护心血管作用。

2.2 黄酮类 黄酮类化合物通过清除超氧化物自由基,增加一氧化氮自由基生物利用度,预防内皮细胞功能出现障碍[24]。王婷婷等[25]通过建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,发现柚皮苷能显著减少大鼠心肌梗死面积,减轻病理结构改变,降低炎性因子表达水平和心肌损伤标志物的活性。

黄酮类抗心肌缺血的作用机制为:通过抑制心肌缺血再灌注损伤的细胞凋亡,从而改善氧代谢。

3 小 结

心肌缺血的发生普遍生成大量氧自由基,导致细胞内释放大量乳酸脱氢酶,继而加重心肌缺血再灌注损伤。乳酸脱氢酶的异常表达会破坏代谢平衡,最终诱发心肌损伤。常用抗心肌缺血西药有:β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙拮抗剂、心肌代谢药物、血管紧张素转换酶抑制剂。常用抗心肌缺血中药有:丹参类、黄酮类。治疗心肌缺血时,需根据患者具体病情进行系统化和个体化治疗。随着对心肌缺血的生理病理状态的研究日益深入,新的抗心肌缺血药物逐渐出现,使心肌缺血的治疗方法更多样化。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。