深部脑电刺激后帕金森病患者运动症状改善与黑质纹状体不同亚区的相关性

王 静,吴 平,张慧玮,鲍伟奇,鲁佳荧,琚紫昭,管一晖,葛璟洁,左传涛

(复旦大学附属华山医院核医学/PET中心,上海 200235)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是以运动迟缓、肌肉强直及静止性震颤为主要表现的中枢神经系统退行性疾病,与黑质-纹状体多巴胺能神经元退化及功能异常密切相关[1-2]。靶向丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)深部脑电刺激(deep brain stimulation, DBS)可影响黑质-纹状体多巴胺神经通路,为当前改善PD患者运动症状的有效手段[3-5]。作为非侵入性影像技术,多巴胺转运蛋白(dopamine transporter, DAT)PET脑显像可用于观测脑多巴胺能神经元密度及功能,现已广泛用于评估PD多巴胺神经通路异常活动[6-8]。本研究采用DAT PET观察STN-DBS后PD患者运动症状改善与黑质纹状体不同亚区的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年5月—2022年10月6例于复旦大学附属华山医院接受STN-DBS治疗的PD患者,男3例、女3例,年龄56～69岁,平均(61.5±5.09)岁;PD病程5.75～10.75年,中位病程9.25年;均为右侧起病;运动症状表现为姿势不稳伴跌倒5例、冻结步态4例、四肢肌张力增高5例、肢体静止性震颤5例、上肢姿势性震颤2例。纳入标准:①于STN-DBS前及其后7个月接受PD统一评分量表第Ⅲ部分(unified Parkinson’s disease rating scale part Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)及Hoehn-Yahr(H-Y)分级评估和11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)DAT PET脑显像;②STN-DBS后运动症状改善。排除标准:①继发性帕金森综合征或帕金森叠加综合征;②脑部外伤、卒中或手术史;③严重抑郁、焦虑等精神疾病史。本研究经院伦理委员会批准[(2022)临审第(031)号];检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Biograph 64 HD PET/CT扫描仪行颅脑扫描。参考文献[9]方法制备放射化学纯度>95%的11C-CFT。经静脉注射370 MBq11C-CFT后,嘱患者于安静、避光环境中休息60 min后仰卧于扫描床;先行头颅CT扫描,管电压120 kV,管电流300 mA,层厚3.0～5.0 mm,扫描时间18～30 s;再以三维模式采集PET图像,采集时间15～20 min;对PET图像进行衰减校正及迭代重建,获得轴位、冠状位及矢状位PET/CT图像。

1.3 图像处理 于MATLAB R18a(Mathworks)平台采用SPM12(Wellcome认知神经研究所)Normalize模块处理图像。将PET图像标准化至11C-CFT PET模板后,以半高宽8 mm×8 mm×8 mm对图像进行平滑处理,之后软件自动于双侧尾状核、壳核前部、壳核后部及黑质勾画ROI(图1),获得各ROI内平均放射性计数。

1.4 观察指标 计算运动症状改善值:运动症状改善值=STN-DBS前UPDRS-Ⅲ评分-STN-DBS后UPDRS-Ⅲ评分。以小脑为参考,计算双侧尾状核、壳核前部、壳核后部及黑质DAT摄取及DAT摄取改善率:DAT摄取值=(各部位平均放射性计数/小脑放射性计数)-1;DAT摄取改善率=(STN-DBS后平均放射性计数-STN-DBS前平均放射性计数)/STN-DBS前平均放射性计数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 27.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料,行配对t检验。选择STN-DBS后7个月DAT摄取显著高于治疗前脑区,采用Spearman相关分析观察运动症状改善值与STN-DBS前DAT摄取及STN-DBS后DAT摄取改善率的相关性:|r|≥0.8为高度相关,0.5≤|r|<0.8为中度相关,0.3≤|r|<0.5为低度相关,0<|r|<0.3为弱相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

STN-DBS前与后7个月,PD患者UPDRS-Ⅲ评分及H-Y分级差异均有统计学意义(P均<0.05),见表1。

表1 6例PD患者接受STN-DBS前、后UPDRS-Ⅲ评分及H-Y分级比较

STN-DBS后7个月,双侧壳核后部部分区域及起病侧黑质致密部DAT摄取高于、而双侧尾状核及壳核前部部分区域DAT摄取低于治疗前(P均<0.01),见表2及图2。

表2 6例PD患者接受STN-DBS前、后黑质纹状体不同亚区DAT平均摄取计数

图2 STN-DBS前与后7个月DAT摄取存在显著差异脑区 (色带代表t值;黄色及红色代表DAT摄取增加,蓝色代表DAT摄取降低)

PD患者STN-DBS前起病对侧黑质致密部DAT摄取与治疗后运动症状改善值呈高度负相关(r=-1.0,P<0.05),见图3;双侧壳核后部及起病侧黑质致密部DAT摄取、双侧壳核后部及双侧黑质致密部DAT摄取改善率与运动症状改善值均无明显相关(P均>0.05)。

图3 STN-DBS前起病对侧黑质致密部DAT摄取与运动症状改善值的相关性

3 讨论

脑基底节由纹状体(壳核与尾状核)、苍白球、STN及黑质等构成。黑质多巴胺能神经元可经黑质-纹状体通路将多巴胺输送至纹状体而参与运动调节[10]。PD患者黑质-纹状体多巴胺能神经元退化,临床可出现肌肉强直、静止性震颤及步态不稳等运动症状,且随疾病进展逐渐加重、药物治疗效果逐渐减退[11]。DBS具有微创、安全及可调控等优势,为目前改善PD运动症状的主要方法。既往研究[12]结果表明,STN-DBS后PD患者壳核、苍白球、尾状核、丘脑、小脑、脑桥及嗅觉区摄取18F-FDG均增加。本研究针对黑质纹状体不同亚区进行观察,结果显示,尽管PD患者STN-DBS后双侧壳核后部DAT平均摄取降低,但部分区域摄取显著增加,原因可能在于刺激STN使部分区域多巴胺释放明显增加、信号传递改善、促进纹状体功能恢复,进而改善运动症状。

STN与多巴胺系统具有重要联系,是兴奋性谷氨酸传递至黑质多巴胺能神经元的主要来源核团[10]。动物研究[13]结果显示,高频刺激STN可提高黑质致密部神经元放电活动、诱导纹状体外释放多巴胺。本研究发现PD患者经STN-DBS干预后,壳核后部部分区域及起病侧黑质致密部DAT摄取显著高于STN-DBS前,提示STN-黑质通路可直接和/或间接与黑质致密部多巴胺神经元相互作用,DBS激活纹状体及丘脑-黑质系统中的多巴胺神经元经使其增加释放、促进黑质功能恢复,在一定程度上改善运动症状[13]。本研究并发现STN-DBS前起病对侧黑质致密部DAT摄取与运动改善呈明显负相关(r=-1.0,P<0.05),或可为STN-DBS前预估疗效提供帮助。

LOKKEGAARD等[14]报道,STN-DBS后PD患者存在黑质-纹状体神经元丢失现象, 使N-氟丙基-2b-甲酯基-3b-(4-123I-碘苯基)降托烷[N-vfluoro-propyl-2b-carbomethoxy-3b-(4-123I-iodophenyl)nortropane,123I-FP-CIT]与纹状体的特异性结合率降低10.3%。本组PD患者STN-DBS后双侧尾状核DAT摄取显著低于治疗前,考虑与PD进展导致尾状核摄取进行性降低或DBS引发尾状核抑制有关[15]。

综上所述,STN-DBS后PD患者双侧壳核后部部分区域及起病侧黑质致密部DAT摄取增高,且治疗前起病对侧黑质致密部DAT摄取与STN-DBS后运动症状改善值呈高度负相关。但本研究样本量过小、随访时间短,仅为初步观察,有待扩大样本量、持续随访后进一步分析。