癌症患者的视网膜改变：一项基于综合性医院的横断面研究*

徐恩沛，唐小慧，黄晓东，方艺蓉，樊春笋，李光辉*

(江苏省启东市人民医院1 眼科，2 肿瘤科，3 泌尿外科，4 科研科，启东 226200)

癌症是严重危及人类生命健康的一类疾病，癌症患者的生存质量越来越受到重视，而视觉质量是提高生存质量的重要保证，癌症患者视网膜发生的病变可能引起不可逆的视觉损伤。肿瘤相关性视网膜病变为副肿瘤综合征的眼部表现，包括癌症相关性视网膜病变(cancer-associated retinopathy,CAR)、黑色素瘤相关视网膜病变及双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生。目前CAR 研究最多，其发病多认为与自身免疫机制相关，临床表现存在明显异质性[1]。部分CAR 患者眼部症状出现早于原发癌症的诊断，且受患者治疗方式及并发症的影响，使临床上CAR 的鉴别诊断较为困难。国内目前对CAR 等的报道较少，缺少建立适合我国实情的癌症相关视网膜病变共识。本研究立足于关注癌症患者视觉健康、探寻癌症相关的视网膜异常病变，以为完善和发现癌症患者伴随视网膜变化提供流行病学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用横断面研究方法，于2022 年10 月7 日—12 月31 日采用便利抽样法选择江苏省启东市人民医院肿瘤科确诊的癌症患者276 例进行眼底检查。纳入标准：(1)至启东市人民医院肿瘤科就诊的癌症患者(包括门诊复查、病区住院或外院确诊后至本院复查或治疗的癌症患者)；(2)年龄＞18岁；(3)经患者或监护人充分知情同意后可配合后续检查及随访。排除标准：(1)眼底照片不清无法评价者；(2)相关资料缺失者。所有患者或家属在进入本横断面研究前均知情同意并签署知情同意书，本研究经启东市人民医院伦理委员会讨论并审核通过(伦理批件号：ER-XJS-LWTG-2022021)。

1.2 研究指标 (1)问卷调查内容：①人口社会学信息，包括年龄、性别、身份证号码、常住地址、婚姻状况、职业、教育程度及联系方式等；②个人史，如吸烟及饮酒史(吸烟史定义为患者参与研究前10 年内曾经有规律的吸烟，且吸烟数量累及≥100 支；饮酒史定义为患者参与研究前10 年内曾经有规律的饮用含酒精的饮料，且平均饮酒量＞40 g/d)[2]；③全身病史，如高血压、糖尿病、心脑血管疾病及免疫系统疾病史等，包括疾病类型及病程；④癌症信息，包括癌症类型、病程及治疗史等。(2)眼科检查：所有患者均行200°广角扫描激光检眼镜(scanning laser ophthalmosco,SLO)(欧堡Daytona，OPTOS 公司，英国)观察眼底视网膜情况，包括视盘、黄斑、血管及视网膜的状态。对眼底照片中视网膜异常或存在病变的患者补充频域光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)(海德堡spectralis OCT，海德堡公司，德国)检查，分别对患者后极部及周边视网膜照相异常部位行多线扫描模式进行检查。所有检查均由同一名经验丰富的眼科检查技师完成。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计软件对数据进行统计分析。正态分布或近似正态分布的计量资料用±s 表示；明显偏态的资料采用中位数和四分位数间距表示；计数资料采用频数和百分率(%)表示；患病率等按照二项分布计算95%CI，视网膜异常影响因素应用单因素和多因素二元Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 癌症患者横断面研究基线情况 行SLO 眼底照相患者276 例，剔除眼底照片不清1 例，共纳入本研究275 例，男165 例，女110 例；年龄(66.4±10.1)岁，其中＜50 岁15 例(5.45%)，50～＜60 岁60 例(21.82%)，60～＜70 岁94 例(34.18%)，70～＜80 岁81 例(29.45%)，≥80 岁25 例(9.09%)；文化程度：文盲15 例(5.45%)，小学103 例(37.45%)，初中96 例(34.91%)，高中/中专51 例(18.55%)，大学及以上10 例(3.64%)；婚姻情况：未婚0 例，已婚248 例(90.18%)，其他27 例(9.82%)。

2.2 癌症患者视网膜异常检出情况 275 例患者中检出视网膜异常113 例(41.09%)(95%CI: 0.35～0.47)，具体为：玻璃膜疣39 例(14.18%)，不明原因眼底出血15 例(5.45%)，黄斑及后极部视网膜前膜、黄斑及后极部视网膜椭圆体带连续性中断各13 例(4.73%)，黄斑区色素紊乱12 例(4.36%)，硬性渗出、视神经萎缩各7 例(2.55%)，棉绒斑、结晶样渗出、视网膜裂孔或变性各6 例(2.18%)，糖尿病性视网膜病变5 例(1.82%)，高血压性视网膜病变3 例(1.09%)，浆液性视网膜色素上皮脱离、视网膜色素沉着、周边部血管闭塞各2 例(0.73%)。视网膜异常构成占比前5 位病变的SLO 眼底照片见图1。

图1 视网膜异常构成占比前5 位病变的眼底照片

乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌为本横断面研究中构成比前3 位的癌症类型：乳腺癌49 例中异常15 例(13.27%)，前列腺癌44 例中异常21 例(18.58%)，非小细胞肺癌40 例中异常19 例(16.81%)，结肠癌27 例中异常13 例(11.50%)，肝细胞癌14 例中异常4 例(3.54%)，胃癌14 例中异常6 例(5.31%)，直肠癌11 例中异常7 例(6.19%)，卵巢癌9 例中异常4例(3.54%)，胰腺癌8 例中异常3 例(2.65%)，甲状腺癌8 例中异常3 例(2.65%)，其他(小细胞肺癌、子宫体癌、子宫颈癌、淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、舌癌)40 例中异常18 例(15.93%)。

2.3 影响视网膜异常的Logistic 回归分析 单因素Logistic 回归分析显示：年龄是视网膜异常发生的危险因素(P=0.020)，多因素Logistic 回归分析显示无明显视网膜异常影响因素，见表1。

表1 视网膜异常影响因素的二元Logistic 回归分析

3 讨论

目前国内外社区或医院对健康人群或基础疾病人群进行视网膜病变筛查已非常普遍，眼底照相相比于直接或散瞳后间接眼底镜检查眼底更加方便有效[3]。SLO 能实现200°超广角眼底成像，可以观察到远周边部的血管和视网膜状态，对周边眼底病变的漏诊率较小。本研究是基于癌症患者的视网膜病变筛查进行横断面研究的设计分析，目前国内报道较少。

本研究视网膜异常检出率为41.09%，其中，视网膜玻璃膜疣(14.18%)、不明原因眼底出血(5.45%)、黄斑及后极部视网膜前膜(4.73%)、黄斑及后极部视网膜椭圆体带连续性中断(4.73%)、黄斑区色素紊乱(4.73%)占异常视网膜改变构成比前5 位。年龄相关性视网膜病变和出血渗出等血管炎性病变检出率较高。2019 年北京同仁医院对50 岁以上健康体检人群眼底阅片疾病谱分析中年龄相关性黄斑变性为0.4%，不明原因眼底出血为0.1%[4]。黄斑区玻璃膜疣和色素紊乱是继发脉络膜新生血管的高危因素[5]，临床普遍认为与炎症免疫及氧化应激等因素相关，超过视网膜免疫豁免限度，导致视网膜色素上皮层局灶性脱离、玻璃膜疣及脉络膜血管异常等，损害血-视网膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)[6]。考虑到患者癌症细胞的增殖及转移扩散需要足够的氧气和营养物质，肿瘤细胞可以通过细胞因子和微血管系统影响眼部[7]，早在1976 年M.A.GIMBRONE 等[8]提出抗血管生成在癌症治疗中不可忽视的作用。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和TNF-α 等血管生长因子可以作为癌症细胞对眼部的影响介质，对玻璃膜疣、视网膜色素上皮细胞色素异常及血管损害等方面产生影响[9-11]。因此对于癌症细胞通过何种机制作用于全身血管、是否能突破BRB 及如何对视网膜和脉络膜等产生影响仍需进一步探究。另外，本研究着眼于癌症相关的视网膜异常病变及癌症对视网膜异常病变进展的影响，因此并未将视网膜动脉硬化、高度近视性眼底病变等作为观察指标。

本研究275 例患者未发现有CAR 特征的急性、亚急性视力下降及视网膜色素变性样改变[12]，但13例患者发现不明原因后极部视网膜椭圆体带中断，与目前CAR 患者OCT 上周边部椭圆体带变薄或消失[13]类似，是否与CAR 的前期视网膜改变相关仍需观察。对这13 例患者的病史资料、癌症类型及用药史进行分析，其中男7 例，女6 例，年龄＞50 岁，均未服用过他莫昔芬等存在眼底并发症的药物，并未发现存在明显一致性的因素。CAR 患者血清中恢复蛋白(Recoverin)的表达可能成为解释癌症细胞致视觉损伤的另一途径[14-16]，在不同类型肿瘤患者血清中均发现了Recoverin 蛋白的表达[17]，血清产生抗Recoverin 抗体后通过剂量依赖和时间依赖影响感光细胞功能[18]，但目前对于抗Recoverin 抗体对视细胞的作用均是通过动物模型直接玻璃体腔内注射抗体观察视网膜病变，而对于抗体如何通过BRB 的研究较少，因此对于CAR 患者失明的具体机制仍有待探究。本次横断面调查受样本和观察时间影响，且CAR 患者中Recoverin 抗体的作用有时间和浓度依赖性，因此并不能判断患者复杂的视网膜表现是否与CAR 等肿瘤相关视网膜病变相关。

单因素Logistic 回归分析结果显示，癌症患者视网膜异常与年龄相关，与癌症类型、病程及治疗史无关，但考虑到玻璃膜疣等年龄相关性视网膜病变对结果的影响，且癌症细胞均可通过VEGF、TNF-α 等因子介导视网膜血管的损害，因此对于癌症患者视网膜异常情况需要更长时间和更大样本量的随访观察，以确定癌症对视网膜异常改变的影响。

综上所述，癌症患者眼底筛查中年龄相关性和血管炎性眼底患病率较高，视网膜异常与年龄相关，本横断面研究未发现CAR 患者特征性视力下降，但视网膜异常体征较健康人群复杂，以后将扩大样本量对患者进行更详细分层和纵向对比研究，以完成更长时间和多中心样本量的随访观察。