完美主义与现实主义的结合——点击化学与生物正交化学

韩建丰 高凌蕊

(1.北京市广渠门中学 2.首都师范大学第二附属中学)

美国科学家卡罗琳·贝尔托齐(Carolyn R.Bertozzi)、卡尔·巴里·夏普利斯(K.BarrySharpless)和丹麦科学家莫滕·梅尔达尔(MortenP.Meldal)共同获得了2022年诺贝尔化学奖,重点表彰他们在发展点击化学和生物正交化学方面的巨大贡献,这也标志着化学科学进入了大道至简的功能时代.这一次的诺贝尔化学奖可以说是开启了化学新纪元的序章.“点击化学”是高效有机合成的里程碑,对化学、生物科学的发展和全世界人民生活水平提升有巨大的推动作用.下面就让我们一起了解一下它.

1 什么是点击化学

1.1 认识“Click”

“Click”这个词是夏普利斯的夫人起的,特别文艺地形容汽车安全带卡扣插进去的那一声“咔嚓”声,因而我国很多化学工作者认为应翻译成“咔嚓化学”才是正解.俗语“Clickitorticket”(开车必须系上安全带)为本意,“Clickchemistry”定义为像扣安全带一样便捷而精准地合成新有机物质的反应,见图1.

图1 什么是Clickchemistry

1.2 点击化学的代表

“Clickreaction”是具有高产率、无副产物、高选择性(立体,区域)、反应条件温和、底物选择广、后处理简单等特征的有机反应.以上特点和一般有机化学反应大相径庭.“Clickreaction”并非特指某一类有机化学反应,最常见的为炔基(生活中常用切割金属的乙炔焰,乙炔即含有炔烃基)和叠氮基(生活中常见汽车安全气囊中的关键物质,叠氮化钠)的环加成反应,此外还包括thio-ene、Diels-Alder等反应大类.

1)Huisgen环加成反应

Huisgen环加成反应本质为1,3-偶极加成,化学家把这种发生在1,3-偶极体和烯烃、炔烃或相应衍生物之间的环加成反应以化学家Huisgen的名字命名.Huisgen环加成的产物是五元杂环化合物,是合成单环及多环化合物的一种重要方法,反应机理和举例如图2所示.

图2 Huisgen反应

由于五元杂环类有机物常存在于生物体中(如DNA、RNA 等核酸类物质),因而Huisgen环加成已广泛地应用于药物的研发、功能材料的创新、超分子自组装(如细胞膜结构即为生物体中的自组装反应)等诸多领域.毫无疑问,通过Huisgen环加成让人类找到了合成复杂结构分子的“捷径”,相当于找到了合成新物质的“分子端接口”,我们要做的是让其连接即可.

2)thio-ene加成反应

thio-ene即为硫醇烯烃的加成反应,同样是点击化学的重要反应类型,这一反应应用广泛,反应机理如图3所示.

图3 thio-ene反应

纳米晶(广泛应用于硬水软化、药物递送等)是材料研究的前沿.纳米晶表面功能化是研究方向之一,可以获取多功能型的新型纳米晶材料.程子泳和林君团队(中国科学院长春应用化学研究所)和杨飘萍团队(哈尔滨工程大学)合作,创造性地提出了一种利用thio-ene反应进行点击合成的纳米晶表面功能化策略,即将巯基(—SH)与烯烃基通过点击化学反应,对带有烯烃基(如油酸,一种不饱和高级脂肪酸,含有碳碳双键)的纳米晶进行修饰,使纳米晶的多功能化成为现实,如图4所示.

图4 thio-ene应用于纳米晶的修饰

3)Diels-Alder环加成反应

狄尔斯—阿尔德反应(Diels-Alder,简称DA 反应)又叫双烯加成反应,是一种[4＋2]类成六元环的反应类型,本质为共轭双烯(生活中常见的橡胶的小分子单体即为共轭双烯,如异戊二烯)与烯烃(如乙烯,是果实催熟剂)反应生成环己烯类物质.这个反应在高中化学的考题中经常作为资料信息出现,如图5所示.

图5 Diels-Alder环加成举例

环己烯骨架类有机物在自然界非常常见,通常天然产物的环己烯骨架在源头上认为是由酶催化的DA反应.但科学历史上发现的催化DA 反应进行的Diels-Alderase(催化DA 反应的单功能酶)不多,造成证据不足,因而一直是化学研究的争论点之一.

雷晓光课题组(北京大学)、戴均贵课题组(中国医学科学院药物研究所)和黄璐琦课题组(中国中医科学院)通力合作,发现了自然界中存在的首个催化分子间DA 反应的单功能酶——MaDA,这是在全合成DA 类型加合物(目标产物为中药桑白皮有效成分,有抗氧化、抗细菌、抗病毒功能,且存在糖尿病治疗功效)研究过程中的成果之一.MaDA 为世界首例催化分子间[4＋2]环化反应的单功能酶,中国科学家们以实验证实了MaDA 酶促进自然界DA 反应的发生,为有机化学中DA类全合成反应注入了新动力.

2 点击化学的进阶——生物正交化学

如果说点击化学是通过可靠的、模块化的反应合成有用新分子的好方法,那么生物正交化学则是对点击化学的进一步升华,即利用点击化学的原理在生物体内发生不干扰自身生化反应的化学反应.简单解释就是发生在生物体内的化学反应和细胞内发生的正常生物化学反应互不干扰.其中一些反应可以在活细胞内进行,而不会破坏生化过程,如图6所示.

图6 生物正交化学

数学上把这种“你走你的阳关道,我走我的独木桥”的模式定义为“正交”.由于生物正交化学特点是反应条件温和、高选择性、专一性,所以其促使靶向治疗发展迅速,如医药行业的生物偶联标记(在疫苗的研发、病原体及毒品和兴奋剂等检测中广泛应用).诺贝尔化学委员会主席JohanÅqvist在介绍生物正交化学时说:“它引发了化学家如何思考将分子连接在一起的革命.”

陈鹏课题组(北京大学)进行药物研究的方向之一为“前药”(指药物分子通过化学结构修饰后得到的在体外活性较小但在体内经转化释放后可释放药物活性的化合物).他们发现并定义“前药”从小分子拓展到了蛋白质高分子.这会在药物生产中让人类有能力制造蛋白质类前药而不用担心药物失效.

点击化学和生物正交化学是梦想中的完美主义走进现实的一次革命性突破,我们可以畅想其在未来带给化学领域的巨大发展力,医药、功能性分子、新型材料等支线发展一定会持续革新,而这些产品也会逐步进入人们的生活,使得全人类共享科技发展带来的福利.

(完)