马查多-约瑟夫病：从发现到最新治疗进展

仇梦秋 王睿 沈雨莎 胡正刚 张宴斌 梁艳

马查多-约瑟夫病（Machado-Joseph disease，MJD）又称为脊髓小脑共济失调3 型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3），是一组以慢性进行性小脑共济失调为特征具有遗传性质的神经系统退行性疾病[1]。其临床表现多以进行性小脑共济失调为主，伴有眼球活动异常、构音障碍、锥体系、锥体外系及精神障碍等症状[2]。目前诊断以基因检测为金标准，表现为其致病基因的编码区域内都有一段胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）重复序列，其可发生扩增突变，导致多聚谷氨酰胺束拉伸使构象改变，进而使蛋白质进行错误折叠。并且因其不可治愈性，病情呈持续性恶化，以及遗传早现、高病死率和高致残率等特点，给家庭和社会都带来沉重负担。

因MJD 尚无法治愈，目前治疗多以改善症状为主，但疗效仍不明确。一些针对多聚谷氨酰胺疾病致病机制的研究正在开展，但针对MJD 或其他多聚谷氨酰胺疾病的经过验证的预防性药物罕有报道[3]。目前治疗方法中，国外报道多项重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗MJD 的随机对照实验取得了喜人成果[4-6]。鉴于国内对于本病研究较少，本文从MJD 的发现、神经遗传特征、临床特征进行介绍，并着重对新技术的应用作一综述。

1 MJD 的发现

本病最早在1972 年被Nakano 等[7]描述，这些患者为居住在美国新英格兰地区的葡萄牙亚速尔群岛的移民马查多家系，该家系大部分患者约在40 岁开始出现共济失调步态，同时伴有其他神经系统伴随症状，可能的受累部位包括小脑、脑干。同年，Woods 等[8]报道了同样为亚速尔群岛后裔的显性遗传共济失调Thomas 家系，其临床表现多为伴核性眼肌麻痹的黑质-脊髓-齿状核变性或常染色体显性纹状体黑质变性。Rosenborg 等[9]于1976 年发现了由亚速尔群岛迁至加利福亚州的约瑟夫家系，这些患者多数出现纹状体-黑质变性的症状，称之为约瑟夫病。1977 年，葡萄牙神经学家保罗，描述了亚速尔群岛人的一种疾病，与先前在美国的案例报告为相同疾病，并将该病分为1 型（锥体和锥体外系，15%）、2 型（锥体和小脑，38%）及3 型（小脑远端对称性肌萎缩，47%）3 种类型[10]。之后，Coutinho 等[10]及Lima 等[11]将其命名为MJD，以纪念第一批患有该病的患者和后代，并对本病的诊疗标准进行初步阐述。由于很多非亚速尔起源的相似病例的发现，研究者们都将其更名为MJD。在亚速尔群岛、葡萄牙、巴西、美国、加拿大、日本等地先后发现很多葡萄牙起源的MJD 家系。葡萄牙的MJD患病率为0.6/10 万人，其中亚速尔群岛为40.8/10 万人[12]。直到1995 年经过大量的研究表明，SCA3 和MJD实际上是同一种疾病[13]。至此，MJD 归于遗传性共济失调一类疾病，并被认为是常见的脊髓小脑共济失调的亚型[14]。由于基因学研究的长足发展，我国对于本病的首次报道见于1999 年沈璐等[15]的研究，该研究详细探讨了MJD 基CAG 三核苷酸动态突变及其拷贝数与MJD/SCA3 患者临床特征的相关关系。

2 神经遗传特征

MJD1 基因（现称为Ataxia3）作为MJD 的突变基因由Kawaguchi 等[16]于1994 年首次发现，特征为编码区不稳定的CAG 重复扩增。该基因位于人类染色体上14q32.1，由11 个外显子基因编码疾病蛋白组成，CAG重复序列在羧基末端附近的编码区，位于第10 个外显子，属于多聚谷氨酰胺[17]。就目前已知，多聚谷氨酰胺疾病的一个共同特征是在受损的神经元内存在难溶性物质的沉积，其中主要含有因疾病蛋白错误折叠而导致的泛素化包涵体。CAG 的的重复扩增，导致多聚谷氨酰胺束拉伸使构象改变，进而使蛋白质进行错误折叠[18]。Ataxia3 作为这种错误折叠的细胞质蛋白聚集在特定神经核中，使正常的神经功能受损[19-20]。但是，与其他聚谷氨酰胺疾病中的CAG 重复不同，MJD 在基因表达上与正常重复长度和完全扩展的重复长度之间存在差异。正常等位基因的重复范围为12～43 次，多数正常等位基因＜31 次[21]，而扩展基因≥60 次，长度可达87 次[22-23]。

与所有聚谷氨酰胺疾病一样，扩展的大小与症状发作的年龄呈反比。一般而言，更大的重复数会导致更早的疾病发作，且可能与更快的疾病进展有关。扩展重复长度的大小也部分决定了上述临床表型。患有Ⅰ型疾病（早发性肌张力障碍形式的疾病）的患者通常比具有Ⅱ型和Ⅲ型表型的患者具有更大的重复数。在一项研究中，具有Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型表型患者的平均重复数分别为80、76 和73[24]。最大的CAG 重复数通常与锥体征和肌张力障碍有关[25]，而最小的重复数与周围神经病变相关[26]。Durr 等[22]指出，许多临床症状，包括肌萎缩、眼肌麻痹和吞咽困难，与疾病持续时间的相关性高于与CAG 重复序列大小的相关性。事实上，MJD 的迭代恶化趋势已被注意到。多项研究已证实从上一代到下一代的平均预期发病年龄提前约10 岁。重复数从上一代到下一代有扩大的趋势，加上更长的重复序列导致更早发病的事实，使得疾病症状在连续几代中出现得更早，约75%的患者在下一代中进一步扩展。与母系遗传相比，父系遗传的预期似乎略显突出[22,27]。

虽然MJD 作为一种显性疾病，基因剂量效应同样也不可忽视。Li 等[28]的报道中表明，纯合子MJD 患者的发病年龄与CAG 重复序列的大小呈明显负相关，ATXN3 的纯合性可使症状加重，基因剂量效应可能在发病年龄和疾病严重程度中发挥重要作用。

3 临床特征

MJD 具有广泛的临床表现，通常表现为进行性小脑性共济失调，导致运动不协调从而影响平衡、步态和言语。此外，其他症状还包括：锥体综合征伴深部腱反射活跃，Babinski 征阳性，伴有肌萎缩的周围神经病变；眼球运动异常伴有眼球震颤、眼睑退缩、进行性眼外肌麻痹、眼球麻痹、眼球突出；面部和舌部肌束震颤；锥体外系症状，包括肌张力障碍、强直或运动迟缓；伴有体重减轻和睡眠障碍等[29]。

一般而言，MJD 临床表现具有高度差异性，在发病年龄方面和神经功能缺失尤为突出，这使得目前临床分类变得异常困难。对目前临床医生鉴别本病存在局限性。目前常用的分类标准，主要根据有无锥体外系征象、发病年龄和有无额外伴随症状为基础进行分类。Ⅰ型（约瑟夫型）的特征是早发（约24.3 岁）和快速进展，包括显著的锥体和锥体外系体征与小脑性共济失调和进行性眼外肌麻痹；Ⅱ型（汤马斯型）对应于中间发作年龄（约40.5 岁），小脑性共济失调，伴或不伴锥体或锥体外系症状；Ⅲ型（马查多型）呈现发病较晚（约46.8 岁），以小脑性共济失调和进行性眼外肌麻痹为特征，与外周改变有关，有或无轻微的锥体和锥体外系征。另外，一些学者认为Ⅳ型是一种罕见的脊髓小脑共济失调，表现为以帕金森病为特征、伴随轻度小脑功能障碍和远端运动障碍神经性疾病[30]。

在对MJD 患者长期观察中，非运动和小脑外症状包括睡眠障碍、认知下降、嗅觉减退、精神症状、痉挛和疲劳、自主神经功能障碍也不容忽视。睡眠障碍经常发生在神经退行性疾病的背景下，在脊髓小脑共济失调中常见，而MJD 的睡眠障碍发生率最高[31]，主要包括：不宁腿综合征、快速眼动睡眠行为障碍、睡眠期间的周期性肢体运动、睡眠呼吸暂停、失眠和白天过度嗜睡[32-33]。嗅觉功能障碍也是不同神经退行性疾病中非常常见的早期征兆，在最近的遗传性共济失调中也有描述[34]。精神症状在MJD 患者也很常见，以抑郁为主，其次为焦虑[35]。痉挛是MJD 中常见的致残症状，对远期康复治疗尤为重要[36]。一项研究表明，82%的患者均出现肌肉痉挛，并且25 例患者以痉挛为主诉就诊[36]。痉挛多好发于下肢，也可见于手臂、躯干、面部和腹部肌肉。自主神经功能障碍是MJD 的另一个常见表现，但由于明显的运动障碍易被忽视。总体而言，超过50%的患者出现至少1 种自主神经功能障碍症状。2 项研究表明，尿崩证和尿失禁占比64%，其次是寒冷不耐受和出汗障碍（48%）[37-38]。

4 MJD 的药物治疗

MJD 作为我国患病率最高的脊髓小脑共济失调的亚型，所占比例约为62.6%[39]。尽管目前已经对MJD患者治疗进行了许多临床试验，但美国食品和药物管理局尚未批准任何药物用于这种疾病。多数治疗策略都是针对特定症状，例如针对运动功能障碍的支持治疗和物理治疗。新近研究详细回顾有关MJD 潜在治疗策略的临床研究[3]。由于目前实践中几乎没有有效的治疗方法，因此寻求替代策略可能会有所帮助，例如对发病前和有症状的患者进行更深入的生物标志物筛查，以确定新的靶分子和致病性分子。

目前，药物治疗主要集中在调节MJD 患者的神经递质信号，包括5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）受体激动剂、烟碱型乙酰胆碱受体激动剂[40]、离子转运抑制剂[41]、钾通道阻滞剂、谷氨酸能传递抑制剂和各种其他神经递质受体激动剂或拮抗剂。但是，与安慰剂比较，离子转运抑制剂（如碳酸锂）和钾通道阻滞剂（如达法吡啶）均未显示出对疾病进展的治疗效果。

丁螺环酮和坦度螺酮作为5-HT 受体激动剂，目前主要作为抗焦虑和抗抑郁药物。主要机制是在小脑中，血清素通过5-HT 受体向浦肯野细胞发出信号，通过血清素信号调节改善患者精神症状。此外，丁螺环酮可激活多巴胺受体并抑制小脑平行纤维-浦肯野纤维突触处的谷氨酸释放。丁螺环酮已被证明可以改善小脑性共济失调和MJD 患者的步态共济失调、腿痛、厌食和失眠[42-44]。

另一项研究中，作为戒烟辅助剂的烟碱乙酰胆碱受体激动剂伐尼克兰也在2 期试验中进行了测试。该试验包括20 例患者平均年龄（51.36±10.98）岁；共济失调评估量表评分（16.13±4.67）分，其中18 例患者在第一阶段伐尼克兰显著改善了中轴症状和快速交替运动，而最常见的不良反应是恶心[40]。

许多临床试验研究了破坏谷氨酸能神经传递的药物的治疗效果，因为过度刺激和谷氨酸介导兴奋性毒性与许多神经系统疾病有关。2015 年的一项试验报道表明，谷氨酸释放抑制剂（如利鲁唑）使患者的共济失调等级量表评分降低一半，且没有伴随严重的不良反应[45]。

促甲状腺激素释放激素作为神经递质的多效调节下游激素，也是日本首批批准用于治疗脊髓小脑变性的药物之一。促甲状腺激素释放激素可以增强依赖于平行纤维-浦肯野细胞突触的长时程抑制的途径[46]，并抑制浦肯野细胞的谷氨酸能兴奋性毒性。2020 年的临床3 期试验发现，促甲状腺激素释放激素衍生物改善了SCA31 和SCA6 患者的严重共济失调，并且这些效果比不太严重的共济失调患者更显著[47]。

2007 年的一项研究中，胰岛素样生长因子1 型已被测试用于治疗SCA3 和SCA7。虽然治疗组的共济失调等级量表评分有所降低，但该研究不是双盲研究，因此不能排除安慰剂效应[48]。另外，应用人类脂肪组织干细胞或脐带间充质干细胞治疗MJD 也在稳步进行。2012 年一项开放标签研究应用同种异体成体脂肪来源的间充质干细胞治疗MJD，因为此类细胞已被证明可以通过产生营养因子和减少活性氧的产生来保护神经元[49]。

截至目前，利鲁唑和促甲状腺激素释放激素衍生物似乎是最成功的脊髓小脑共济失调治疗候选药物，最近的3 期和4 期临床试验注册证明了这一点。然而，在许多情况下，其他候选药物的治疗潜力尚不清楚。

5 新技术的应用

最近，无创脑刺激领域受到了科学界诸多关注，特别是rTMS，作为一种具有安全、无创、有效、无痛的检测及治疗手段，其不仅可以提供小脑生理学的新信息，调节神经可塑性。同时还可根据特定个体患者的需求进行定制治疗方案[50]。

魏飞飞等[51]等对34 例SCA3 患者进行rTMS 治疗，其中22 例行高频刺激，12 例进行假刺激。研究者在患者小脑半球位置进行刺激，以每天800 个脉冲，持续20 d 进行治疗。治疗结果表明高频刺激组量表总分及站立的评分较治疗前及假刺激组明显下降。并且在一项随机、双盲、对照试验中，Manor 等[52]对20 例经基因证实的脊髓小脑共济失调患者进行了为期4 周、20 次rTMS 的治疗干预。结果显示，与假刺激比较，rTMS 与共济失调评估和评定量表评分的更大改善相关，在“姿势”子评分中尤为明显。这种功能变化伴随睁眼和闭眼站立时姿势摇摆的几个客观指标的改善。

在最新的一项随机对照实验中，对44 例MJD 患者进行连续15 d，持续30 min 的1 Hz rTMS 刺激，真刺激组和假刺激组的所有表现得分都有显著改善。然而，与假刺激组相比，真刺激组在国际合作共济失调量表、共济失调等级量表和Berg 平衡量表量表评估方面的改善更为明显[4]。

鉴于对MJD 患者的循证药物选择有限，采用rTMS此类非侵入性脑刺激技术的治疗方法，因在观察到MJD 患者经rTMS 治疗后存在明显获益以及姿势控制得到改善的初步证据，且无任何意外的不良反应，或许有希望成为潜在的治疗工具。

6 小结

总之，针对MJD 患者药物和非药物的治疗选择仍有限，rTMS 作为非侵入性脑刺激技术可能会成为潜在的治疗方法之一，但在它广泛应用于临床之前还需要进一步的研究。