经皮神经调控治疗胰十二指肠切除术后胃排空延迟的研究进展

吴旭栋 严焕军 徐月梅 朱柯磊

胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）是治疗胰头及壶腹周围良、恶性肿瘤的标准术式，随着外科技术、药物、围术期处理的进步，PD 围术期病死率已降至1%～2%[1]，但由于手术复杂、涉及脏器多，术后易发生各种并发症，主要包括胰漏、胆漏、胃排空延迟（delayed gastric emptying，DGE）、术后出血等。其中DGE 的发生率约为15%～40%[2-3]，通常不会危及生命，但会导致住院时间延长，医疗成本增加，对患者的生活质量及预后产生严重影响[4]。DGE 病因复杂、机制不明，预防及治疗DGE 一直是普外科亟待解决的难题。既往，医生通常采用促胃肠动力药物如多潘立酮、红霉素、西沙比利等或采用内镜手术来治疗DGE，但治疗效果有限。针灸疗法在中国已有数千年的临床实践和理论积累。近来，已有研究证实其在治疗肠易激综合征、腹泻、便秘和腹部手术后引起的恶心、呕吐等胃肠运动功能障碍方面具有显著作用[5]。经皮电刺激（transcutaneous electroacupuncture，TEA）治疗是以电针治疗为基础，用表面电极代替针灸的一种无创的电刺激方法，也称为神经调控治疗（transcutaneous neuromodulation，TN）。本文对PD 术后DGE 的定义和分级、发生机制、针灸治疗DGE 的理论与机制、针灸疗法及TN 在腹部手术术后的应用作一综述。

1 PD 术后DGE 的定义和分级

DGE 是指排除胃肠道梗阻、吻合口狭窄或其他机械性原因发生的胃动力紊乱综合征，临床表现为上腹部饱胀、恶心、呕吐大量胃内容物以及术后疼痛等[4]。2007 年，国际胰腺外科组织提出了一个普遍适用于临床的DGE 定义：术后鼻胃插管时间＞3 d；术后第7 天仍无法口服固体食物；拔除鼻胃管后因呕吐等原因仍需置管。该标准自发布以来被广泛应用[6]。

国际胰腺外科组织进一步将DGE 按临床影响分为A、B 和C 级，其中A 级（轻度）DGE 为术后需放置4～7 d的鼻胃管；拔管后需重新插入鼻胃管；术后7～14 d内仍不能耐受固态饮食。B级（中度）DGE为术后需要放置8～14 d 的鼻胃管；拔管后需重新插入鼻胃管；术后第14天仍不能耐受固态饮食，但能够在术后第21天之前恢复正常。这一等级的患者常常有较为明显的呕吐、腹胀等不适。C级（重度）DGE则是需要连续长时间放置鼻胃管或术后第21 天仍不能耐受固体饮食。此级的临床症状较为严重，需要医生积极进行临床干预[7]。

2 PD 术后DGE 的发生机制

正常的胃排空由自主神经系统、平滑肌细胞和胃肠神经细胞控制。DGE 是PD 术后的一种功能性的胃肠动力障碍性疾病，但迄今尚未完全阐明发病机制，目前认为DGE 是多方面因素相互作用的结果。

2.1 手术相关因素 （1）手术应激会增加交感神经活动，抑制迷走神经释放乙酰胆碱，从而抑制消化道运动，导致DGE[8]。（2）胰肠吻合、胃肠吻合等肠道操作会激活肠外肌层的巨噬细胞，释放促炎细胞因子，引起免疫失调和氧化应激，导致Cajal 间质细胞的损伤[8]，促使长期的胃轻瘫。（3）标准的PD 术式切除了包括胃窦的远端胃，使胃泌素的分泌减少。此外十二指肠的切除，也使胃动素的水平降低[9]，从而影响残胃排空。（4）手术过程中迷走神经分支的离断。

2.2 患者因素 （1）研究表明肥胖（BMI≥25 kg/m2）是PD 术后DGE 的独立危险因素[10]。（2）血糖控制不佳，即患者长期血糖＞10 mmol/L 可出现胃平滑肌细胞的萎缩、变性和纤维化，从而导致胃节律异常[10]。（3）术前合并其他重要的基础疾病如贫血、低蛋白血症也与术后DGE 的发生密切相关。

2.3 围术期管理因素 （1）研究表明PD 术后过量的输液会延迟心、肺和胃肠功能的恢复，甚至会出现胃空肠吻合口水肿进而导致吻合口狭窄，引起DGE[11]。（2）PD 术后出现的并发症如胆管反流性胃炎、腹腔内脓肿、胰漏、出血等是继发性DGE产生的重要原因[12-14]。

2.4 心理因素 患者术后易处于紧张状态，焦虑情绪会引起自主神经功能紊乱，激活的交感神经纤维可以通过释放儿茶酚胺抑制胃平滑肌细胞的收缩。已有报道表明焦虑、抑郁等负面情绪与胃轻瘫相关[15]。

3 针灸治疗DGE 的理论与机制

在应激引起DGE 的大鼠模型中，Iwa 等[16]发现对大鼠后肢施以电针刺激能显著改善胃固体排空情况。Xu 等[17]将电针作用于胃轻瘫患者的下肢足三里穴，通过闪烁成像测量胃固体排空时间，与对照组比较，电针治疗可显著加快患者胃固体排空速度。针灸是通过刺激特定穴位来调节胃肠功能的方法。在人体的316 个穴位中，足三里穴已被证明在镇痛、抗炎及促进术后胃肠功能恢复方面具有显著效果。这些效应主要通过神经、体液通路以及心理机制等途径进行调节。

3.1 针灸的理论 根据传统中医的概念，人体是一个由内外脏器组成的动态有机体，通过经络相连，而能量（气）则随经络循环，贯穿全身。穴位则是经络上特殊的点，是气进入、传出、汇合之处[18]。如果体内气的流动不平衡或中断，可能会发生各种疾病。针灸的基本理论即通过针刺和不同的针法处理受损器官的特定穴位，促进气的流动，使体内阴阳恢复平衡，从而恢复器官的正常功能[19]。

研究者采用现代医学方法研究和报道了关于针灸作用于动物、人体的理论机制。Kim 等[20]研究表明，将细针插入皮肤和皮下肌肉这个过程会刺激皮肤和肌肉的躯体传入神经，再以此来参与各种自主功能的控制。针刺刺激体感神经元时可激活中枢神经系统的各种神经核，包括孤束核、前庭神经核、延髓头端腹外侧区、中脑导水管周围灰质、室旁核等。其中孤束核、前庭神经核、延髓头端腹外侧区的激活能够调节交感神经和副交感神经之间的平衡。中脑导水管周围灰质通过释放阿片类物质参与介导止吐、镇痛作用。室旁核释放的催产素有着抗应激的作用。

3.2 神经机制 目前已有研究表明，大脑多个部位及脊髓等中枢神经对于针灸刺激呈阳性反应。Iwa 等[21]发现电针刺激足三里穴时，会增加中枢延髓孤束核的c-fos 免疫阳性细胞的数量，并刺激前庭神经核神经元，最终通过迷走神经传出通路增强胃动力。Zhang等[4]发现将电针作用于腹部手术后患者的足三里穴时，可增强他们的迷走神经活动，促使交感神经与迷走神经平衡恢复，达到改善胃肠道功能的目的。以上结果显示，针灸通过激活迷走神经以及抑制交感神经来促进术后的胃肠道功能恢复。针灸作用于胃肠道功能时的神经通路可以大致总结为：针灸激活皮神经，通过脊髓传入将信号传递到大脑，大脑处理该信号并增强传至胃肠道的迷走神经，从而改善胃肠运动。可将中医的理论“针灸可促使体内阴阳恢复平衡”理解为“针灸可恢复迷走神经和交感神经之间的平衡”。

3.3 体液机制 胃肠激素在胃肠运动中占据着不可忽视的地位，其既可单独发挥作用，又可与神经系统协同影响胃肠动力，而PD 术后DGE 的发生往往与胃动素降低、胃泌素分泌减少有关[22]。

对结肠手术后的大鼠后肢施以电针刺激，结果发现其血浆及胃窦内的胃动素、胃泌素含量增加，同时受损组织（结肠）中Cajal 间质细胞也较对照组明显增多[16]。孙忠人等[23]研究认为针刺足三里穴可使功能性消化不良患者血浆中的胃动素含量升高，同时降低血浆中生长抑素水平。葛佳伊等[24]对糖尿病伴有胃轻瘫的患者针刺足三里穴后，发现患者的胃肠激素水平较治疗前有明显改善。这些研究均表明针灸刺激可以通过体液机制来改善胃肠道功能，继而改善DGE。

3.4 心理机制 术后应激反应以焦虑、紧张、功能性胃肠紊乱为特征。Hollifield 等[25]的临床试验将诊断出患有术后应激反应的患者分为两组，一组接受针灸疗法，另一组接受集体认知行为疗法。与集体认知行为疗法组比较，针灸疗法组患者的焦虑、紧张等症状减轻。孙晶等[26]研究发现针灸治疗能够缓解持续性躯体形式疼痛障碍患者的疼痛感受并减轻焦虑、抑郁情绪。Olff 等[27]提出了催产素治疗有关应激反应的双重机制：减少杏仁核激活，抑制恐惧反应和激活与社会奖励相关的大脑区域。由于针灸已被证明可以上调人体内源性催产素的表达[28]，因此其可有效减轻手术后应激反应，改善应激相关的DGE。同时，针灸还被证明可以改善肿瘤相关性抑郁程度[29]。

4 针灸疗法及TN 在腹部手术后的应用

目前，针灸作为一种预防及治疗DGE 的方法，已在各类腹部手术后广泛应用。在腹部手术患者中进行的多项随机对照实验表明，针灸疗法可增强术后胃肠动力，同时改善术后主要症状，包括缩短首次排气、排便时间和住院时间以及降低术后疼痛评分[30]。在一项临床研究中，对于PD 术后出现DGE 的患者，经过药物、置管等治疗后，仍有1/3 的患者胃肠动力未改善，进一步对他们采取3～5 d 的针灸治疗后，患者的恶心、呕吐等症状明显缓解[31]。李成刚等[32]对PD 术后的患者进行电针治疗，与对照组比较，电针治疗可显著降低PD 术后DGE 的发生率并能缩短患者胃肠道功能恢复的时间，能够更早地进食且腹胀不适程度减轻。近来，Qiu 等[33]也证实了TN 作用于PD 围术期安全有效，其可促进患者术后胃肠功能恢复，缩短肠内营养维持时间，同时TN是缩短住院时间的独立影响因素。有研究发现，对于胃肠手术的患者，TN可明显缩短术后首次排便时间、下床和恢复进食时间，降低术后3 d 内恶心、呕吐的发生率，研究表明TN 对于术后胃肠功能恢复有促进作用[34]，与Zhang 等[4]的研究结果一致。TN 亦能促进剖腹产术后及胆囊炎术后患者胃肠功能的恢复[35-36]。

5 总结与展望

目前PD 术后DGE 发生的机制尚未完全探明，可能是多因素共同作用的结果，本研究根据目前的文献报道将其总结为：迷走神经抑制；Cajal 间质细胞减少；异常的胃肠激素和肽类的作用；高糖血症、感染、出血及药物等因素；精神应激反应[8-15]。研究发现针刺能显著增加胃蠕动波振幅与频率，促使受抑制的胃运动恢复，现已知其对胃肠道的效应可能通过以下机制：恢复迷走神经与交感神经之间的平衡；恢复Cajal间质细胞；促进胃动素、胃泌素的释放；缓解焦虑、紧张情况[4，16，21-29]。现有文献显示了TN 于PD 术后DGE 的巨大潜力，并已被一些临床研究结果所证实。与药物治疗、内镜治疗等比较，TN 适用性更广、不良反应更少，且实施成本低，更易被患者接受。然而，关于TN 于PD 术后DGE 的研究还存在一些问题，如疗效评定标准并未完全统一；研究多为小样本，缺乏多中心、大样本的前瞻性研究。未来的临床研究应进行大规模的临床试验来证实TN的有效性，同时还需对患者进行生理测量，如术后胃肠引流液情况、动态胃电图胃慢波比例及心率变异性测定等，明确TN于DGE的作用机制。