阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对儿童认知加工的影响

蒋昌灿，王杰，陈旭，李志洁，俞晨艺

温州医科大学附属第二医院育英儿童医院，浙江 温州 325027，1.耳鼻咽喉头颈外科；2.儿童睡眠医学科

儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）是儿童常见睡眠呼吸障碍性疾病，其患病率为1%～5%[1]。OSAHS可导致儿童认知障碍，主要表现为学习障碍和注意力不集中[2-3]。Das-Naglieri认知评估系统（Das-Naglieri Cognitive assessment system, DN:CAS）是基于计划-注意-同时-连续（planning-attention-simultaneous-successive,PASS）理论的4 个认知过程，将智力理解认知能力视为过程驱动的认知加工过程。目前，大部分儿童OSAHS的认知评估多采用韦氏儿童智力量表。DN:CAS的分数相对于韦氏儿童智力测量表而言，既取决于完成任务的准确性，也取决于完成任务时间长短。ROSTAMI等[4]发现，相较于韦氏儿童智力量 表，DN:CAS评估能更有效地区分注意缺陷多动障碍和特定学习障碍儿童。另一项研究[5]表明，DN:CAS在检测烟雾病儿童的选择性神经认知弱点方面比韦氏儿童智力量表评估更敏感。近年来，DN:CAS作为衡量儿童和青少年执行功能的认知加工测评工具，得到广泛应用。本研究使用DN:CAS评估受试者的认知功能，分析OSAHS认知加工与夜间低氧的相关性，从而评估OSAHS对儿童认知加工过程的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2020年3月至2021年10月因打鼾在温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿童睡眠医学科经多导睡眠监测（polysomnography, PSG）诊断为OSAHS[6]的8～13岁儿童40例，并同期招募同年龄段无睡眠相关疾病的健康体检儿童30例。所有入组儿童均符合下述标准：①系首诊，没有经过任何处理；②未接受过类似的神经心理评估。排除标准：①患有心血管疾病、精神疾病、神经系统疾病、神经肌肉疾病、明确的遗传综合征或其他引起认知功能改变的疾病；②近期有使用精神类药物；③无法配合工作人员参与检查者。本研究获温州医科大学附属第二医院育英儿童医院医学伦理委员会审核通过（批号：KYKT2018-70）。患儿家属及患儿知情同意，并在参与研究前，受试者监护人均已签署知情同意书。

1.2 PSG 所有入组儿童行不少于7 h的整夜PSG监测，并由一名经验丰富并对该研究项目不知情的技术人员进行判读。本研究采用美国飞利浦公司的Alice5睡眠呼吸监测仪进行PSG监测，监测项目包括8个脑电电极（F3、F4、C3、C4、T3、T4、O1和O2）、眼动图、下颌肌电、口鼻气流（同时使用热敏传感器和鼻压力传感器进行监测）、胸腹式呼吸、血氧饱和度、鼾声记录、心电图、体位和腿动等指标。睡眠结构指标采集包括非快速眼动睡眠期（non rapid eye movement, NREM）各期占总睡眠时间的百分比，分别为N1睡眠占比（N1%）、N2睡眠占比（N2%）和N3睡眠占比（N3%），以及快速眼动睡眠期（rapid eye movement, REM）占总睡眠时间的百分比（REM%）。阻塞性呼吸暂停低通气指数（obstructive apnea hypopnea index, OAHI）为总睡眠时间每个小时单位内的阻塞性呼吸暂停、阻塞性低通气以及混合性呼吸的总次数。低氧血症为最低动脉血氧饱和度（minimum blood oxygen saturation, LSaO2）低于92%。

1.3 DN:CAS 评估 所有入组儿童行汉化版的DN:CAS，由一名经验丰富并对该研究项目不知情的技术人员进行认知功能评估，测试过程中使用电脑和语音引导。DN:CAS包括4个分测验量表[7]：计划测验、注意测验、同时性加工测验和继时性加工测验，每个分测验量表又包括3项子测验，共计12项子测验。计划测验用于评估任务解决的效率，包括匹配编号、计划代码和计划连接；注意测验集中要考察选择性关注特定刺激的能力，包括接受性注意、数字检测和表达性注意；同时性加工测验是一种利用抽象思维和逻辑知觉将不同片段整合到一个项目中的能力，包括非语言矩阵、言语空间关系和图形记忆三项；继时性加工测验主要涉及理解或重复以特定顺序呈现的听觉信息的能力，包括3项子测验：单词系列、句子重复和句子问题。完成12项子测试约需耗时120 min，记录受试者每项子测试任务的量表分。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS26.0软件进行数据分析。正态分布计量资料用±s表示，2组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的连续变量用M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用例和率表示，2组间比较采用χ2检验。采用Pearson相关分析OSAHS组儿童认知评估结果与LSa02的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 共纳入70例儿童，40例诊断为OSAHS，其中轻度OSAHS 28例（占70.0%），中度OSAHS 5例（占12.5%），重度OSAHS 7例（占17.5%），健康对照组30例。OSAHS组与健康对照组年龄、性别、身体质量指数（body mass index, BMI）差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组儿童PSG结果 OSAHS组1期睡眠占比（Z= -2.778，P＜0.01）、OAHI（Z=-7.122，P＜0.01）均高于健康对照组，OSAHS组3期睡眠占比（t=-2.668，P＜0.05）、REM期睡眠占比（t=-2.301，P＜0.05）、夜间LSaO2（Z=-3.489，P＜0.01）均低于健康对照组，差异有统计学意义；但OSAHS组与健康对照组在2期睡眠占比的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组儿童PSG结果

2.3 两组儿童认知评估结果 OSAHS组DN:CAS中4 个分测验中的计划测验量表分（t=-4.991，P＜0.01）、注意测验量表分（t=-5.098，P＜0.01）和总量表分（t=-4.131，P＜0.01）低于健康对照组，差异有统计学意义；但两组DN:CAS中4个分测验中的同时性加工测验量表分、继时性加工测验量表分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。其中OSAHS组计划测验中的子测验数字匹配（t=-3.643，P＜0.01）、计划连接（t=-4.974，P＜0.01），及注意测验中的子测验表达性注意（t=-2.752，P＜0.05）、数字检测（t=-4.688，P＜0.01）、接受性注意（t=-2.475，P＜0.05）测验结果均低于健康对照组，差异有统计学意义；但两组计划测验中的子测验计划编码，同时性加工测验中的子测验非言语矩阵、言语-空间关系、图形记忆，继时性加工测验中的子测验单词系列、句子复述、句子问题测试结果比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组儿童Das-Naglieri认知评估系统测定结果比较

2.4 OSAHS组儿童认知评估结果与夜间LSaO2的相关性分析 OSAHS组儿童DN:CAS的总量表分与夜间LSaO2呈正相关（r=0.331，P＜0.05），OSAHS组儿童DN:CAS分测验中的注意测验量表分与夜间LSaO2呈正相关（r=0.365，P＜0.05），而计划测验、同时性加工测验、继时性加工测验与夜间LSaO2未见明显相关性（P＞0.05）。见图1。

图1 OSAHS儿童Das-Naglieri认知评估结果与夜间LSaO2的相关性

3 讨论

儿童OSAHS的特征是夜间睡眠时上呼吸道反复部分或完全阻塞导致间歇性低氧血症、高碳酸血症，由于呼吸暂停或低通气引起的睡眠片段化。OSAHS可引起多系统的并发症，包括颌面发育异常、生长发育迟缓、遗尿、心血管功能障碍，甚至导致儿童出现认知功能障碍，包括注意力、记忆、学习、执行功能、语言，以及焦虑、抑郁和攻击性的行为表现[8]。本研究使用DN:CAS检测OSAHS儿童的认知加工功能，并分析DN:CAS评估结果与夜间LSaO2之间的相关性。

本研究发现，OSAHS儿童DN:CAS的总量表分低于健康对照组儿童，在计划与注意测验中存在损害，尤其表现为数字匹配、计划连接这两项计划加工缺陷及表达性注意、数字检测、接受性注意这三项注意加工缺陷，与既往大多数研究[9-11]结果相一致。ZHAO等[10]的研究发现，学龄期以上的OSAHS患儿中国韦氏儿童智力量表测试中言语智商和分类测试均低于正常儿童。LANDAU等[11]利用差异能力量表评估OSAHS患儿神经认知功能和行为时发现，儿童OSAHS损害患儿的计划和执行功能，使其注意力不集中。但相较于本研究中使用的DN:CAS，既往研究所使用的认知评估量表在注意及计划加工缺陷中提供的信息更少。DN:CAS是以PASS理论为基础建立起来的测评体系。PASS模型是基于人类高级皮质功能的模型。PASS理论将4个认知过程与特定的脑区联系起来，例如：计划代表了执行决策、选择和实施的能力，位于额叶皮层中的相应大脑区域；注意则代表了抑制干扰、选择性关注刺激的能力，位于大脑的脑干（边缘系统和网状结构）、间脑以及两半球的中央区中的相应大脑区域[12]。既往荟萃分 析[13-15]表明，与OSAHS相关的脑灰质损伤主要发生在额叶和大脑的边缘系统，包括双侧额上回（内侧吻侧部分）、双侧前扣带回/旁扣带回、海马体/海马旁回和左侧小脑（小叶IV/V和VIII）的大脑区域灰质体积减少，与本研究结果计划、注意加工过程缺陷相应的脑功能区相符。本研究发现，OSAHS儿童的同时性加工测验、继时性加工测验与健康对照组比较无明显差异。因此，OSAHS儿童的认知损害以计划加工、注意加工缺陷为主，但OSAHS儿童根据现有知识储备进行逻辑推理的能力及对信息的采集和储存能力未受明显影响。

本研究显示，OSAHS组儿童认知功能总分、注意与夜间LSaO2相关，提示夜间低氧与认知损害，尤其是注意加工缺陷相关。儿童OSAHS的主要病理生理特征是因夜间反复睡眠呼吸暂停或低通气所致的慢性间歇性低氧。既往研究[16-17]表明，大脑中海马区域对缺氧刺激较敏感，慢性间隙性缺氧会导致海马区产生氧化应激损损伤及炎症反应，造成神经元变性。既往有研究[18]发现，与无夜间睡眠血氧饱和度降低的OSAHS成人患者相比，伴夜间睡眠血氧饱和度降低的OSAHS成人患者的认知功能损害更明显。另一项横断面研究[19]提示，OSAHS患者记忆功能、执行功能及注意力受损与夜间低氧相关，与本研究结果一致。

儿童的睡眠可以分为REM和NREM，其中1期和2期睡眠属于浅睡眠，3期睡眠则是深睡眠，也被称之为慢波睡眠。儿童身体新陈代谢在慢波睡眠期间得到加强，有益于生长发育、恢复体力。而REM期睡眠在记忆巩固和新信息编码方面也扮演着重要的角色，因此，REM期睡眠异常被认为是认知功能损害发生的危险因素之一[20]。本研究发现，与健康对照组相比，OSAHS儿童3期睡眠占比显著降低，REM期、1期睡眠占比显著升高，这与既往研究[21]的结果一致。结果表明，儿童OSAHS由于呼吸暂停导致的觉醒和睡眠阶段反复转换，造成睡眠质量下降，表现为睡眠片段化，REM睡眠减少，浅睡眠增加以及深睡眠减少，OSAHS引起儿童慢波睡眠、REM睡眠减少，可能影响儿童认知的发育，导致认知损害。

本研究存在一定的局限性。首先由于病源数量的限制，本研究的重度患儿数量过少，结果存在一定的偏倚。其次，本研究的受试者均为学龄期儿童，今后将纳入学龄前期及青春期儿童的认知加工过程进行分析比较。

综上，本研究发现OSAHS儿童存在计划及注意的认知加工过程缺陷。这为临床上运用DN:CAS对儿童进行认知过程评估，检测OSAHS儿童的认知功能提供了新的方向。但DN:CAS检测在提供OSAHS儿童诊断、鉴别诊断和疗效评估方面是否具备更多参考价值，仍需要进一步研究证实。