提高PCOS患者的临床诊疗：在脂质组学中寻找新突破

章婷萍 段佳佳 刘传鑫★ 江涛★

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女最常见的内分泌代谢疾病，该病最主要的病理生理学特征是胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）、高雄激素血症，发病率约为6%～10%［1-2］。由于该病的高度异质性，目前临床上的诊断模式仍为排他性诊断，依赖于临床、生化与超声的组合［3］，这为PCOS 的精确诊疗造成了阻碍。寻找更准确、灵敏的潜在标志物作为早期诊断依据，为药物治疗提供新靶点成为新时代医疗领域的关键任务之一。脂质组学将实现从分子水平初步揭示PCOS 的疾病特征，为PCOS 的诊疗提供依据。

1 脂质组学技术的概述

现如今，精准医学为医学领域提出新命题。脂质组学作为代谢组学技术的一大重要分支，通过分析疾病影响下机体内的整体脂质代谢通路，实现从分子水平对疾病进行诊疗［4-5］。

脂质组学完整研究流程见图1。其中，建立分析方法是关键环节。液相色谱-质谱法（Liquid Chromatogram-Mass Spectrogtaphy，LC-MS）以其独特的分离和鉴定优势占据脂质分析的重要地位。此外，多种分析技术的联合使用，对定性和定量分析复杂多样的脂类物质、实现多靶点干预疾病的发生发展提供了可能［4］。

图1 脂质组学完整研究流程图Figure 1 flow chart of complete lipidomics study

2 PCOS 患者脂质组学差异代谢物

基于万方、中国知网、PubMed、Web of Science、SOCOLAR、Springer 进行全面的关键词检索：中文检索方法为“多囊卵巢综合征”and“脂质组学”or“代谢组学”，联用对应的英文检索词，文章中所有PCOS 患者均符合Rotterdam［6］诊断标准，最终筛选出15 篇高质量的文献进行分析，总结出几种可能成为诊断PCOS 的潜在标志物。其变化趋势见表1。事实证明，PCOS 患者体内存在明显的脂代谢异常的现象。

表1 PCOS 患者体内脂质差异代谢物的变化Table 1 Changes in lipid differential metabolites in PCOS

2.1 神经酰胺

占据鞘脂代谢的核心地位的神经酰胺（Ceramide，Cer）可作为结构骨架参与到其他复杂鞘脂的合成中［23］。基于超高效液相色谱-四极杆飞行时间-质谱联用技术（Ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time of fight-mass spectrometry，UHPLC-QTOF-MS）研究肝郁证PCOS 患者血清脂质分析也证明了其发病机制与鞘磷脂的代谢异常有关，其中的Cer 对PCOS 的鉴别具有指导意义（P＜0.05）［14］。一项使用霰弹枪的研究显示，Cer 在PCOS 患者的血清中含量明显升高（其亚型均满足P＜0.05），所有的神经酰胺亚类都可能作为诊断PCOS 的新型脂质标志物，并以Cer（OH_N16：0/N18：0）和Cer（N22：0）的组合具有更高的诊断价值（AUC=0.889）［3］。

2.2 游离脂肪酸

游离脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）作为机体重要的储能物质和信号分子，参与多种生理过程。有学者表示［24］，血浆FFA 水平变化是影响心血管内皮功能的重要环节，可能参与到PCOS 患者心血管并发症风险的评估中。事实上，很多PCOS患者血清及分泌物中可观察到FFA 的异常变化，其含量在患者体内明显上调（P＜0.05）［14］。一项基于UHPLC-QTOF-MS 筛选PCOS 卵泡液标志物的研究显示，患者卵泡液中FFA 的增加与其体内的雄激素水平呈正相关（P＜0.05），而改善患者体内的部分FFA 的代谢通路也可明显改善卵巢的功能特征［21］。作为脂代谢的重要生物指标，FFA 有可能作为预测因子参与到对PCOS 的诊断中。

2.3 甘油磷脂

机体内的甘油磷脂以PC 分布最广。与健康女性对比，PCOS 患者部分PC、PI 等含量下降［3，10，16-18］。有学者指出［21］，卵泡液中睾酮（T）水平与PS（22：0/18：4（6z.9z.12z.152））、PI（18：0/0：0）等呈正相关，为间接推测物质代谢途径提供新思路，同时，该研究也证明PC 与2-甲基丁酰基肉碱等可作为PCOS 患者卵泡液生物标志物。Chen等［25］基于UHPLC-QTOF-MS 研究发现，甘油磷脂、FFA 等代谢异常与PCOS 和IR 并发症发病机制有关。另一项基于UHPLC-QTOF-MS 的分析证明［26］，PG联合酰基甘油、胆甾烷、磷脂软脂素作为一组生物标志物参与PCOS 的早期诊断。Ban等［27］通过HPLC-MS 对正常体重患者卵泡液进行脂质组学分析，发现TG、PI（P均＜0.05）在内的一系列差异脂质，为PCOS 的诊断提供了新的理论依据。

2.4 胆固醇

胆固醇作为VitD、胆汁盐等物质合成不可或缺的前体物，对人体正常生理功能有重大意义［28］。事实上，特征性PCOS 患者体内常存在明显的代谢综合征，表现为LDL-C、TC/HDL 等增加，其中，TG/HDL 是诊断代谢综合征最有价值的指标（AUC=0.941；灵敏度为0.864）［15］。Blum等［29］研究发现TG/HDL-C（AUC=0.71）可作为一项新的预测指标，鉴别绝经前妇女是否患有多囊卵巢综合征胰岛素抵抗。此外，Chen等［30］通过UPLC Q-Exactive 对35 名PCOS 卵泡液进行ROC分析发现，作为一种脂质代谢产物，7β-羟基胆固醇可能作为新的潜在标志，与PCOS 的诊断高度相关。

2.5 孕烯醇酮脂类

PCOS 作为常见的生殖内分泌代谢性疾病，表现为高雄激素血症。O'Reilly等［31］测定PCOS患者血清发现雄激素如T（P＜0.01）、雄烯二酮（P＜0.01）含量明显升高，且11-氧雄激素对血清雄激素比例影响更明显（P＜0.0001），由于11-酮睾酮与11-酮二氢睾酮易被脂质组学技术检测到，利用这两种物质的组合可作为雄激素过多的诊断指标。此外，雌孕激素的含量变化也常作为评估PCOS 患者生育功能的关键指标［32］。在PCOS 患者体内，促黄体生成素与卵泡刺激素比值的改变有利于辅助临床诊断［33］。Tulberg等［34］发现，由醛酮还原酶1C3（Aldo-keto reductase 1C3，AKR1C3）介导T 过度表达可防止PCOS 患者IR 和脂肪毒性，且患者血清T 与雄烯二酮（Androstenedione，A4）比值显著增高（P=0.045），该比值在正常体重的PCOS 患者内可用作皮下腹部AKR1C3 活性标志物，监测其比值的变化，有助于PCOS 的干预及预后。

3 脂质组学在临床干预及药物作用机理中的应用

西医对PCOS 患者的治疗多采取激素疗法，通过服用激素类药物调节患者体内雌雄激素水平而恢复生殖系统功能。然而，激素疗法短期见效显速快，但因其主要回调孕烯醇酮脂类而非整体脂代谢网络，故长期运用效果不佳。利用脂质组学建立“中药-活性成分-药物靶点”的模式可清晰探讨药物干预机理［35］，王云丹等［36］利用UHPLCQTOF-MSE系统分析芪苓温肾消囊方，肯定了该药方对PCOS 的干预效果。脂质组学通过研究药物活性成分作用下机体内的潜在脂质标志物的回调情况并进行网络药理学分析，可确定针对性更强的西药或中药复方。

目前，中西医结合干预疾病的方式已成为医疗领域的热点，中医与西医联合干预PCOS，在局部治疗时，达到全身调理的作用。李燕红等［37］研究消囊调经汤对PCOS 患者的临床效果，发现当归、黄岑、石菖蒲具有明显调脂的功效，当消囊调经汤联合屈螺酮炔雌醇片（II）时回调患者体内多种脂代谢水平效果更明显。然而，目前尚未发现利用脂质组学技术研究中西医结合干预PCOS 的作用靶点，但脂质组学提供的新方法，将受到广大学者的关注。

4 总结与期望

作为多器官疾病，PCOS 异质性强，全球各国缺乏统一的诊断标准。脂质组学通过研究患者体内某些脂类物质变化趋势，寻找潜在标志物，为精准诊断PCOS 提供可能。然而，目前对脂质组学的研究与应用还停留在起步阶段。脂质组学的发展尚存在许多问题亟待解决，分析技术的水平、不同分析方法的联合应用程度、脂质数据库完整度影响着脂质组学发展。随着医学技术的进步，脂质组学将发挥它应有的价值。基于脂质组学实现对PCOS 的精准诊疗，将会在不久的将来实现。